BNP及NT-proBNP在鉴别同种异体肾移植术后患者急性排斥反应中的早期辅助诊断价值

焦自钊，薛武军，田晓辉，李 杨

(西安交通大学第一附属医院肾脏病医院肾移植科，陕西西安 710061)

·临床研究·

BNP及NT-proBNP在鉴别同种异体肾移植术后患者急性排斥反应中的早期辅助诊断价值

焦自钊，薛武军，田晓辉，李 杨

(西安交通大学第一附属医院肾脏病医院肾移植科，陕西西安 710061)

目的 探讨同种异体肾移植术后患者发生急性排斥反应时血浆B型钠尿肽(BNP)、B型钠尿肽氨基末端前体(NT-proBNP)的浓度变化及早期的辅助诊断价值。方法 选择在我院行首次同种异体肾移植术患者术后发生急性排斥反应12例为实验组(A组)，并随机选择同期未发生急性排斥反应17例为对照组(B组)。回顾性分析两组患者血浆B型钠尿肽及其氨基末端前体浓度、血肌酐(SCr)水平、尿量及左心室舒张末期内径(LVDD)、舒张早期与心房收缩期二尖瓣血流峰速比值(E/A)、射血分数(LVEF)的变化，进行统计学比较。结果 急性排斥反应组比较非急性排斥反应组同期BNP、NT-proBNP增高发生率高于尿量减少的发生率、SCr增高及左室结构及功能指标改变的发生率(P<0.01)，且急性排斥反应时BNP、NT-proBNP增高早于SCr，NT-proBNP与BNP比较增高幅度更大、发生更早。结论 肾移植术后发生急性排斥反应时血BNP、NT-proBNP浓度早期显著增高，血BNP、NT-proBNP浓度变化可作为早期辅助诊断移植肾急性排斥反应发生的敏感指标，其中NT-proBNP更敏感。

肾移植；急性排斥反应；钠尿肽；钠尿肽氨基末端前体

现代免疫抑制剂应用于肾移植后，临床上主要根据血肌酐(serum creatinine，SCr)水平及尿量变化早期发现同种异体肾移植术后患者发生急性排斥反应，指导移植肾穿刺活检，确定诊断。但在隐匿性及急性排斥反应早期，患者SCr水平及尿量变化不明显，临床上需要寻找某些指标早期发现急性排斥反应，以减轻移植肾的损伤。据报道，成功的肾脏移植可使终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)患者血浆B型钠尿肽(brain natriuretic peptid，BNP)及B型钠尿肽氨基末端前体(amino terminal procursor of natriuretic peptid，NT-proBNP)水平下降甚至恢复正常，并随肾功能变化呈动态改变[1-2]。在此，我们通过回顾性分析同种异体肾移植患者发生急性排斥反应时血浆 BNP及NT-proBNP浓度变化情况，探讨其对肾移植术后急性排斥反应的辅助诊断价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年11月至2013年2月在我院首次同种异体肾移植术的183例患者中发生急性排斥反应12例为试验组(A组)，并随机选择同期未发生急性排斥反应17例为对照组(B组)。所有研究对象原发病均为慢性肾炎(尿毒症期)，无肿瘤、严重感染、肝功能不全等合并疾病。术后均常规采用三联免疫抑制剂(骁悉、他克莫司、强的松)治疗。两组患者男17例，女12例，性别、年龄比较[A组男/女为7/5，年龄(42.8±17.7)岁；B组男/女为10/7，年龄(43.1±16.4)岁]无明显统计学差别。

1.2 超声心动图 移植肾急性排斥反应前、急性排斥反应后第3天、1周、2周患者的心脏指标：左心室舒张末期内径(left ventricle diastole last stage inside diameter，LVDD)、舒张早期与心房收缩期二尖瓣血流峰速比值(ratio of early diastolic peak velocity and atrial systolic peak velocity via mitral valve，E/A)、左室射血分数(left ventricle ejecting fraction，EF)均应用我院彩色多普勒超声诊断仪(VIVID，GE公司，美国)测量。

1.3 实验室检测指标 记录移植肾急性排斥反应前、急性排斥反应0天、第1天、第2天、第3天、1周、2周收集的患者外周血测定的实验室指标。血浆BNP及NT-proBNP浓度应用免疫夹心化学发光法检测(AxSYM平台，雅培公司，美国)。患者SCr浓度应用全自动生化仪检测(OLYMPUS，日本)检测。

1.4 临床指标 记录移植肾急性排斥反应前、急性排斥反应0天、第1天、第2天、第3天、1周、2周记录患者尿量变化。

2 结 果

2.1 急性排斥反应前后心脏指标的变化 A组急性排斥反应后较急性排斥反应前左室容量负荷LVDD增高，表示舒张功能的舒张早期与心房收缩期二尖瓣血流峰速比值E/A、表示收缩功能的左心室射血分数LVEF减低(P<0.05)；B组在观察期间前后无变化(P>0.05)；A组急性排斥反应前与B组观察期间同期左室超声心动图指标比较无明显差别(P>0.05，表1)。

表1 两组LVDD、E/A、LVEF比较 (±s)

与本组急性排斥反应前比较，*P<0.05；与A组急性排斥反应前比较,#P>0.05；与本组组观察期间前比较，△P>0.05。

2.2 急性排斥反应过程中各实验室指标变化趋势 A组患者急性排斥反应前后B型钠尿肽(BNP)及B型钠尿氨基末端前体(NT-proBNP)、血肌酐(SCr)浓度见表2。BNP于急性排斥反应发生后第1天开始升高(P<0.05)；NT-proBNP急性排斥反应发生当天即开始升高，且升高幅度大于BNP(P<0.01)；SCr于急性排斥反应发生后第2天开始升高(P<0.05)。

表2 A组患者急性排斥反应前后BNP、NT-proBNP、SCr浓度比较 (±s)

与急性排斥反应前比较，*P<0.05，**P<0.01。

2.3 急性排斥反应对各检测指标的影响 同种异体肾移植术后急性排斥反应组(A组)比较非急性排斥反应组(B组)同期BNP、NT-proBNP增高发生率高于尿量减少、左室功能指标改变及SCr增高的发生率(表3)。

表3 两组患者急性排斥反应前后同期尿量、SCr、BNP、NT-proBNP、LVDD、E/A、LVEF改变发生率的比较 (例，急性排斥反应前/后)

与B 组急性排斥反应前后比较，*P<0.05，**P<0.01。

3 讨 论

B型钠尿肽(BNP)属钠尿肽类家族成员，1988年SUDOH等[3]首先从猪脑中分离出BNP并据此命名，病理状态下BNP主要由心室肌细胞合成、分泌。BNP生物学特性为：在心室充盈压升高、心肌纤维被牵拉时高表达，其首先合成一个含134个氨基酸残基的前BNP原(preproBNP)，经酶切后成为含有108个氨基酸的BNP原(proBNP)，后者在蛋白酶的作用下形成一分子有活性的BNP(32个氨基酸残基)和一分子无活性的含76个氨基酸残基的片断(NT-proBNP)[4]。血液循环中的BNP可拮抗RAAS/SNS及内皮素系统活性，具利钠、利尿、舒血管、降低心脏前、后负荷，保护心、肾等靶器官等作用[5]。血浆B型钠尿肽及其氨基末端前体(BNP/NT-proBNP)浓度的变化，既往主要用于左心室功能不全的辅助诊断[6]。

CATALIOTTI和CLERICO等[7-8]研究发现终末期肾病患者的血浆BNP浓度显著增高，其认为可能机制是：终末期肾病患者肾血流灌注及肾小球滤过率(GFR)下降，肾溶质排泄功能降低，以致使血容量增加，心脏负荷加重，加速诱导BNP合成和分泌；另外肾脏是BNP降解的主要器官之一，当肾脏的结构和功能受到严重破坏时，降解BNP的中性肽链内切酶合成减少，BNP降解障碍，血浆BNP浓度增加。CODOGNOTTO等[9]研究指出在慢性肾功能不全早期阶段即可出现血浆BNP/NT-roBNP浓度升高，而与心肌病变程度无直接相关。再者BARGNOUX等[10]研究揭示无论有无心衰，血浆NT-proBNP浓度均随肾小球滤过率(rate of glomerular filtration，GFR)的下降而升高，亦验证了肾功能对该实验室指标的影响。我国王昌盛等[11]研究发现在慢性肾衰竭维持血透患者中即使无心血管疾病BNP血浆水平也总是高于正常对照组。我们研究亦发现肾移植术后急性排斥反应时左室容量负荷(LVDD)增高，表示舒张功能的舒张早期与心房收缩期二尖瓣血流峰速比值(E/A)、表示收缩功能的左心室射血分数(LVEF)减低，但BNP/NT-proBNP浓度变化不相平行，亦说明肾脏功能是影响BNP/NT-proBNP浓度变化的独立因素。

HORL及KHALIFEH[1-2]研究认为，成功肾移植可使绝大多数肾病患者的血BNP水平回复正常，其考虑肾移植后血BNP浓度下降的原因为：肾脏滤过功能回复后，患者高血容量状态缓解，心脏负荷减轻，BNP合成和分泌减少；成功肾移植后，降解BNP的肾脏中性肽链内切酶合成增多，血浆BNP浓度下降。肾移植术后急性排斥反应患者随急性肾损伤的发生，其容量负荷增加，肾脏降解BNP/NT-proBNP功能下降，必将导致BNP/NT-proBNP血浆浓度增高。另外WITTHAUT和WOLFF等[12-13]在研究重度感染患者BNP/NT-proBNP血浆浓度时发现，白细胞介素-6(IL-6)和其他促炎症因子可以直接刺激BNP/NT-proBN分泌，因此推断肾移植术后急性排斥反应患者由于免疫反应所导致的促炎症因子分泌增多亦可刺激BNP/NT-proBNP的血浆浓度升高。目前，临床上主要根据SCr水平及尿量变化早期发现同种异体肾移植术后患者发生急性排斥反应，指导移植肾穿刺活检，确定诊断。然而，强效免疫抑制剂的应用使得急性排斥反应的临床表现隐匿，一旦出现SCr明显升高，即已存在较明显的免疫病理损害，因此需要更敏感指标指导肾移植术后急性排斥反应的早期诊断。我们研究发现急性排斥反应患者血浆B型钠尿肽(BNP)及其氨基末端前体(NT-proBNP)浓度增高发生率高于尿量变化、左室功能指标改变及SCr增高的发生率，且急性排斥反应时BNP、NT-proBNP增高早于SCr增高，NT-proBNP与BNP比较增高幅度更大、发生更早。关于NT-proBNP比BNP增高幅度更大、发生更早原因我们考虑可能为：BNP性质不稳定、半衰期短(20 min)，而NT-proBNP半衰期长(120 min)、相对稳定；BNP主动地从血浆中清除同时也有被动清除机制，包括经肾清除；NT-proBNP则主要经肾脏滤过清除，受器官功能影响的较大[14]。因此血浆BNP浓度，特别是NT-proBNP浓度的监测很可能是非常有前途的早期辅助诊断同种异体肾移植术后急性排斥反应的敏感指标。

[1] HORL WH. Natriuretic peptides in acute and chronic kidney disease and during renal replacement therapy[J].J Investig Med,2005,53(7):366-370.

[2] KHALIFEH N. Natriuretic peptides in chronic kidney disease and during renal replacement therapy: An update.[J]. J Investig Med,2009,57(2):487.

[3] SUDOH T, KANGAWA K, MINAMINO N, et al. A NEW NATRIURETIC PEPTIDE IN PORCINE BRAIN[J]. Nature,1988,332(6159):78-81.

[4] LIANG FQ, O’REAR J, SCHELLENBERGER U, et al. Evidence for functional heterogeneity of circulating B-type natriuretic peptide[J]. J Am Coll Cardiol, 2007,49(10):1071-1078.

[5] HOBBS RE, MILLS RM. Endogenous B-type natriuretic peptide: A limb of the regulatory response to acutely decompensated heart failure[J]. Clin Cardiol,2008,31(9):407-412.

[6] WANG A, LAM C, YU CM, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide: An independent risk predictor of cardiovascular congestion, mortality, and adverse cardiovascular outcomes in chronic peritoneal dialysis patients[J]. J Am Society of Nephrol,2007,18(1):321-330.

[7] CATALIOTTI A, MALATINO LS, JOUGASAKI M, et al. Circulating natriuretic peptide concentrations in patients with end-stage renal disease: role of brain natriuretic peptide as a biomarker for ventricular remodeling[J]. Mayo Clin Proc,2001,76(11):1111-1119.

[8] CLERICO A, CAPRIOLI R, DEL RY S, et al. Clinical relevance of cardiac natriuretic peptides measured by means of competitive and non-competitive immunoassay methods in patients with renal failure on chronic hemodialysis[J]. J Endocrin Investig, 2001,24(1):24-30.

[9] CODOGNOTTO M, PICCOLI A, ZANINOTTO M, et al. Renal dysfunction is a confounder for plasma natriuretic peptides in detecting heart dysfunction in uremic and idiopathic dilated cardiomyopathies[J]. Clin Chem,2007,53(12):2097-2104.

[10] BARGNOUX AS, KLOUCHE K, FAREH J, et al. Prohormone brain natriuretic peptide (proBNP), BNP and N-terminal-proBNP circulating levels in chronic hemodialysis patients. Correlation with ventricular function, fluid removal and effect of hemodiafiltration[J].Clin Chem Lab Med,2008,46(7):1019-1024.

[11] 王昌盛，洪惠敏，许兴华，等. BNP在慢性肾衰竭维持血透患者中的临床应用意义[J]. 现代诊断与治疗,2012,23(1):55-56.

[12] WITTHAUT R, BUSCH C, FRAUNBERGER P, et al. Plasma atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide are increased in septic shock: impact of interleukin-6 and sepsis-associated left ventricular dysfunction[J]. Intensive Care Medicine,2003, 29(10): 1696-1702.

[13] WOLFF B, HAASE D, LAZARUS P, et al. Severe septic inflammation as a strong stimulus of myocardial NT-pro brain natriuretic peptide release[J].Int J Cardi, 2007,122(2):131-136.

[14] SOMMERER C, HECKELE S, SCHWENGER V, et al. Cardiac biomarkers are influenced by dialysis characteristics[J]. Clin Nephr,2007,68(6):392-400.

(编辑 王 玮)

Application of BNP and NT-pro BNP in the early auxiliary diagnosis of acute rejection reaction after allograft renal transplantation

JIAO Zi-zhao, XUE Wu-jun, TIAN Xiao-hui, LI Yang

(Department of Renal Transplantation, Hospital of Nephropathy, the First Affiliated Hospital, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

Objective To investigate the plasma concentration change and early auxiliary diagnosis value of brain natriuretic peptid (BNP) and amino terminal procursor of natriuretic peptid (NT-proBNP) in acute rejection reaction after allograft renal transplantation. Methods A total of 12 cases with postoperative acute rejection were enrolled in the experimental group (group A) among patients who received allograft renal transplantation the first time, meanwhile 17 cases without acute rejection were randomly selected as the control group (group B). The plasma concentration of BNP and NT-proBNP, level of serum creatinine (SCr), urine volume and parameters of left ventricular structure and function were retrospectively analyzed and compared. Results Compared to group B, group A had higher incidence of BNP and NT-proBNP than change of urine volume, SCr, parameters of left ventricular structure and function. The occurrence of BNP and NT-proBNP was earlier that of SCr. Moreover, BNP had more increase than NT-proBNP. Conclusions The plasma concentration of BNP and NT-proBNP increased significantly and early when acute rejection after renal transplantation occurred, and this change can serve as a sensitive auxiliary diagnosis index for acute rejection after renal transplantation. Besides, the plasma concentration of NT-proBNP is more sensitive than BNP.

renal transplantation; acute rejection reaction; natriuretic peptid; N-terminal proBNP

2014-12-20

2015-05-29

高等学校博士学科点专项科研基金(18960011)，国家自然科学基金项目(81270548，81400677)，陕西省科学技术研究发展计划项目(2012K16-09-02，2014KW20-03)，高等学校博士学科点专项科研基金新教师类资助课题(20130201120081)，中央高校基本科研业务费专项资金资助(08143014).

薛武军，教授，博士研究生导师，主任医师. E-mail: xwujun@126.com

焦自钊(1969-)，男(汉族)，在读博士研究生. 研究方向：肾脏移植. E-mail:jiaozz@126.com.

R692.5

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.09.002