适应性治疗策略及其在中医药领域应用前景

鲍爱霞　文天才　高莉敏

摘要：中医辨证论治是建立在整体观理念上体现个体化诊疗和动态治疗的技术。然而，目前中医临床试验经常采用的随机对照设计并不能体现辨证论治的个体化诊疗和动态治疗观。适应性治疗策略是根据个体患者不断变化的状态调整治疗措施的一组决策规则，整个决策过程体现了个体化治疗和动态治疗。从这个角度来看，中医辨证论治的过程就是一个适应性治疗决策的过程。因此，在开展中医临床疗效评价时，引入开发最优适应性治疗策略的设计方法可以真实客观反映不同治疗策略的疗效。在已发表的国外文献中可以看到已有一些探索开发适应性治疗策略的临床研究，而国内真正使用适应性治疗策略的临床研究还鲜有报道。本文详细介绍了适应性治疗策略的概念及其重要组成部分，并概述了3种能够考虑远期疗效并能比较不同适应性治疗策略整体疗效的方法，以期为未来在中医科研工作中开发最优临床路径奠定基础及提供新的科研思路和方法。

关键词：适应性治疗策略；辨证论治；个体化诊疗

中图分类号：R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）06-0009-03

在临床实践中，当初诊使用的治疗方法未达到预期治疗效果时，主治医师会在随诊时适当调整用药以期达到更好治疗效果。因此，为了使临床科研中治疗效果更接近临床实际治疗中的疗效，从而使临床科研中的研究成果能更好地为临床服务，临床科研设计中也应该根据患者不断变化的病情调整治疗措施，把多个阶段的治疗措施作为一个整体治疗方案进行研究。

适应性治疗策略（adaptive treatment strategies， ATS）的目的是提供疗效最优的治疗措施。相对于标准的非适应性单一治疗方法，ATS更接近临床实际情况。在标准的非适应性单一治疗方法中，治疗措施不会因个体特征和需要不同而改变。而在ATS中，治疗措施会随着个体特征的变化而改变，以及同一个患者的治疗方案会随着时间推移进行调整改变。

1 适应性治疗策略

ATS具有适应性调整和连续治疗决策的特点，又称为动态治疗方案（dynamic treatment regime），从临床医生角度来看，是指根据个体患者不断变化的状态调整治疗措施的一系列连续的决策规则，同时把患者的治疗史和治疗效果考虑进去。每一个决策规则指示如何根据患者的信息（如遗传特征、人口学特征、临床诊断结果、治疗史、既往治疗的疗效等）决定患者应该接受哪些治疗措施。从患者角度来看，ATS是一系列连续的治疗措施，每一个治疗措施对应患者的一种健康状态。通过一个指导临床实践的系统的决策规则，可以实现个体化诊疗。如临床管理艾滋病患者，最初给予抗病毒药的联合治疗，随后会根据患者的病毒载量和CD4值的改变而改变联合治疗用药，或使用其他的治疗措施替代治疗。

为了更明确表述适应性治疗策略，现用以下的数学公式加以说明：t=1，……，T，为一系列的决策点；At是在决策点t时选择出来的治疗措施；ot是在决策点t时，即选择治疗措施At之前，得到所有临床观察结果；At=πt（o1，A1，o2，A2，……，At-1，ot）就是一个以决策点t之前及决策点t时所有观察结果（o1，……，ot），和决策点t之前的治疗措施（A1，……，At-1）为自变量，以治疗措施At为因变量的函数。适应性治疗策略可以表示为：π=（π1，……，πT），即适应性治疗策略包括一系列的决策规则，每一个决策点t都有一个基于临床观察结果选择治疗措施At的决策规则。

以下用《伤寒论》所论述的太阳伤寒表证为例阐释ATS，这个ATS有2个决策点。初始治疗决策是依据患者症状，初始治疗措施A1是“桂枝汤”或“麻黄汤”，o1是“脉浮缓、有汗等症状”或“脉浮紧、无汗等症状”，决策规则是“出现脉浮缓、有汗等症状的患者服用桂枝汤治疗，出现脉浮缓、无汗等症状则服用麻黄汤治疗”；第二阶段依据患者初始治疗后的反应进行治疗决策，治疗措施A2是“桂枝汤”或“桂枝二麻黄一汤”或“麻黄汤”或“小柴胡汤”，o2是“大汗出、脉洪大”或“形似疟、一日再发”或“脉浮无胸满胁痛”或“脉浮有胸满胁痛”，决策规则：初始治疗服用桂枝汤的患者，若大汗出、脉洪大者与桂枝汤如前法，若形似疟，一日再发者，汗出必解，宜桂枝二麻黄一汤；初始治疗服用麻黄汤的患者，若出现脉浮无胸满胁痛继续服用麻黄汤，若出现脉浮有胸满胁痛则服用小柴胡汤。

2 适应性治疗策略的重要组成部分

ATS根据事先制定好的决策规则调整受试者的治疗措施。受试者的关键特征值被称为控制变量，决策规则提供根据每个受试者的控制变量来决定其接受哪些治疗措施的机制。由此可见，ATS不仅包括治疗措施，且包括决定治疗措施的控制变量和决策规则。ATS有4个重要组成部分，即控制变量的选择、控制变量的测量、决策规则的制定和决策规则的实施。

2.1 控制变量的选择

个体关键特征会影响受试者对治疗措施的反应，因此，它们对ATS的开发至关重要，这些关键特征就可以作为控制变量。在预防干预研究中，关键的危险因素、保护因素及病情进展指标都是潜在的控制变量。

2.2 控制变量的测量

ATS根据每个个体控制变量的值来决定患者应接受哪些治疗剂量或类型，因此，控制变量能否准确测量对ATS至关重要。在一些研究中，控制变量的测量是相对简单的，如吸毒者尿检中药物是阴性还是阳性。然而，在许多研究中，测量控制变量有一定的难度，如严重酗酒天数的测量。另外，控制变量的测量结果必须快速得到，这样才能及时地根据决策变量来决定治疗措施。

2.3 决策规则的制定

决策规则是根据受试者相关控制变量的值分配最优治疗剂量或类型的基础。有了有效的决策规则，才能给受试者相应程度的干预治疗。好的决策规则有3个重要的特征：首先，控制变量、治疗剂量和治疗结果三者关系的模型要准确；其次，好的决策规则应该客观、准确、具有可操作性；最后，好的决策规则应该是全面的，即应该包括在实际操作中遇到的一些特殊情况，如控制变量缺失或者模糊不清的情况。

2.4 决策规则的实施

决策规则的实施是适应性干预措施的最后一个环节。最好把决策规则广泛实施于多个研究受试者、多个研究时间点、多个研究中心、不同研究人员数量的研究中，这样决策规则同等地被运用到了具有相同控制变量值的受试者中。决策规则的最佳实施是决策规则在实施时保持不变。决策规则实施时出现决策规则中没有提到的因素及某特定受试者具有特定的因素，就会导致决策规则的次佳实施。决策规则的次佳实施会导致治疗的随机误差，因此会降低其有效性；同时还会导致不可预知的系统误差，因此，会降低不同情况下ATS的比较。

3 开发最优适应性治疗策略的方法

在临床实践中，每一阶段的治疗可能会存在多个治疗措施。如初始治疗有A1和A2两个治疗措施可以选择，若初始治疗有效，第二步的治疗有B1和B2两个治疗措施可以选择；若初始治疗无效，第二步的治疗有B1和B2两个治疗措施可以选择，这样就存在23=8种可能的ATS。如何比较找出最优的ATS呢？一种“短视”的方法，就是从之前的一系列单个试验研究分析的结果中找出最佳治疗决策方案，如在之前单个试验研究中得知A1比A2的疗效好，B2比B1的疗效好，B1比B2的疗效好，因此得到“最优”适应性治疗策略：初始治疗接受A1，若初始治疗有效，第二阶段接受B2；若初始治疗无效，第二阶段接受B1。但是，这种方法忽略了当前治疗措施的远期疗效，如某一种治疗方案在初始治疗中未产生最佳的即刻疗效，但其不良反应很低，使患者对后期的治疗反应很好，因此，必须对方案进行整体研究，而不能通过分段比较分析得出最佳治疗方案。

广义上讲，有3种方法可从整体上探究比较ATS，即利用临床观察到的数据挖掘开发ATS、整个ATS的一次随机试验、连续多次分配随机试验。目前，国际上已经进行了一些SMART试验，如使用抗精神病药物治疗阿尔茨海默病的干预治疗临床试验[1]、治疗抑郁症的临床试验[2]、治疗癌症的二期临床试验[3]、治疗儿童多动症试验[4]等。

4 适应性治疗策略与连续多次分配随机试验设计在中医研究领域的应用前景

中医临床试验不仅要满足西医临床试验的基本原则，同时还应在中医基础理论指导下进行。中医临床试验固定设计常根据证候、体质等因素将受试者分为不同亚组，给予不同的治疗措施或药物剂量，从而体现辨证论治的思想。这种临床研究将针对患者具体证候的治疗变成针对群体类证候的治疗。在这一评价过程中，辨证论治的个体化治疗特性往往被改造成群体同质人群的治疗，辨证论治的复杂干预被随意当成一个简单干预进行处理，辨证论治实践本身被评价方法所扭曲[5]。另外，中医强调疾病的动态观，随疾病发展阶段或病邪深浅的不同，证候表现亦有变化，治疗用药也应随证加减或更改。临床试验的固定设计模式不允许试验期间方案的调整，难以满足这些要求。

中医辨证论治过程其实就是一个个体化诊疗、动态的复杂干预过程，而ATS是根据个体患者不断变化的状态调整治疗措施的一组决策规则，整个决策过程体现了个体化治疗和动态治疗。从这个角度看来，中医辨证论治的过程就是一个ATS的过程。鉴于两者的相似性，在开展中医临床疗效评价时，为保持辨证论治个体化诊疗和动态干预的特点，客观真实地反映中医临床效果，我们可以引入解决ATS问题的SMART设计，既体现出中医的辨证论治，又可保证科研设计的科学性。这种设计方法可以得到高质量的证据，从而建立符合中医临床实际的治疗策略。

参考文献：

[1] Stroup TS， Mcevoy JP， Swartz MS， et al. The national institute of mental health clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness （CATIE） project[J]. Schizophrenia Bulletin，2003， 29（1）：15-31.

[2] Rush AJ， Fava M， Wisniewski SR， et al. Sequenced treatment alternatives to relieve depression （STARD）：rationale and design[J]. Control Clin Trials，2003，25（1）：119-142.

[3] Thall PF， Logothetis C， Pagliaro LC， et al. Adaptive therapy for androgen-independent prostate cancer：a randomized selection trial of four regimens[J]. Journal of the National Cancer Institute， 2007，99（21）：1613-1622.

[4] Pelham Jr WE， Fabiano GA. Evidence-based psychosocial treatments for attention-deficit/hyperactivity disorder[J]. Journal of Clinical Child & Adolescent Psychology，2008，37（1）：184-214.

[5] 刘保延.有关辨证论治临床评价若干问题的思考[J].中医杂志，2007， 48（1）：12-14.

（收稿日期：2014-05-26）

（修回日期：2014-10-21；编辑：梅智胜）