宫内感染对早产儿脑损伤的影响及发病机制研究

蓝海燕，杨 杰，孟娜娜

(1.肇庆市第二人民医院，广东 肇庆 526060；2.广东省妇幼保健院，广东 广州511400)

宫内感染对早产儿脑损伤的影响及发病机制研究

蓝海燕1，杨 杰2，孟娜娜1

(1.肇庆市第二人民医院，广东 肇庆 526060；2.广东省妇幼保健院，广东 广州511400)

目的 探讨宫内感染对早产儿脑损伤的影响及感染后脑损伤发病的可能机制。方法 收集肇庆市第二人民医院产科2012年6月至2014年1月出生的早产儿80例，按照母亲产前有无宫内感染(是否有绒毛膜羊膜炎)分为感染组(38例)和非感染组(42例)，对两组行胎膜胎盘病理、患儿头颅彩超以及脐带血细胞因子检测。结果 感染组脑损伤率为47.4%，非感染组脑损伤率为7.1%，差异具有统计学意义(χ2=16.675，P<0.05)。感染组中脑损伤儿脐带血细胞因子指标白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平均明显的高于非脑损伤儿，白细胞介素-10(IL-10)水平低于非脑损伤儿(t值分别为7.455、8.231、6.548、3.342，均P<0.05)；非感染组中脑损伤与非脑损伤儿IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10之间差异均具有统计学意义(t值分别为3.452、4.435、2.789、2.756，均P<0.05)。感染组新生儿行为神经测定(NANB)评分低于非感染组(t=2.897，P<0.05)；感染组NANB评分小于35分的比例为50.0%，高于非感染组(χ2=18.379，P<0.05)。感染组住院时间和治疗费用明显的高于非感染组，两组间差异具有显著统计学意义(t值分别为6.679、8.890，均P<0.05)。结论 宫内感染可以导致早产儿脑损伤的发病率明显增高，并且促使炎症指标发生改变，可能机制由于宫内感染引起导致炎症反应，炎症因子释放异常，从而造成早产儿脑损伤。

宫内感染；早产儿脑损伤；脑损伤发病机制；炎症指标

随着我国孕产妇保健以及手术技术成熟，早产儿成活率逐渐增高，但同时早产儿脑损伤发病率也相应的增高[1]。脑损伤主要包括脑室周围白质软化、脑室内出血、脑部其他部位出血等，病理变化为脑血管自动调节功能下降，脑损伤患者智力、体格等各方面发育明显低于正常，严重的影响到患者以及家庭的生活质量[2]。目前对于早产儿脑损伤发病率增高的机制及危险因素并不是很清楚，临床上所达成的共识是宫内感染可以引起早产儿脑损伤[3]。本文收集肇庆市第二人民医院产科2012年6月至2014年1月出生的早产儿80例，按照母亲产前有无宫内感染分为感染组和非感染组，研究宫内感染对早产儿脑损伤的影响及感染后脑损伤发病机制，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集肇庆市第二人民医院产科2012年6月至2014年1月出生的早产儿80例，其中男47例，女33例，胎龄28～<37周，平均(32.35±4.79)周，体重1 500～2 500g，平均(2 000±500)g，其中自然分娩33例、剖宫产47例。所有早产儿出生后住院观察。纳入标准：①孕周明确，均在28～<37周之间，并且都为单胎次；②无其他严重的合并症或者并发症，比如，内分泌性疾病，遗传性疾病，神经系统畸形等；③符合伦理道德，家属均签署知情同意书。排除标准：①严重器官衰竭性疾病，比如：肝肾衰竭、糖尿病、先天性畸形、缺陷性疾病等，或者母亲患有妊娠合并症，如子痫前期、妊娠期心脏病、妊娠期高血压、胎盘早剥等；②正在服用可能影响研究效果和结局的药物；③患儿家长或者家庭对研究不配合、不依从、或者拒绝参加试验者；④试验过程中没有按照规定检查，或者在调查过程中采用了其他的治疗措施或者转院的；⑤在治疗过程中患儿突发情况，需要紧急治疗的。按照母亲产前有无宫内感染(是否有绒毛膜羊膜炎)分为两组，感染组(38例)和非感染组(42例)，两组一般资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组基本资料的比较

1.2 研究方法

1.2.1 宫内感染再次确诊

感染组和非感染组孕妇分娩后立即送检胎膜、胎盘病理，样本由产科医生在胎膜破口或者其它地方取材，样本常规石蜡包埋、切片、苏木精-伊红染色，显微镜下观察，进一步确诊有无炎症变化或者感染。主要观察有无绒毛膜羊膜炎症(按照多型核白细胞分级5～10个/高倍视野为轻度、11～30个/高倍视野为中度、>30个/高倍视野为重度)，再根据临床感染基本特征，确诊是否患有宫内细菌感染。

1.2.2 早产儿头颅超声检查

早产儿出生后3～7天，进行头颅超声检查，探头频率在9.2±2.3MHz之间。每周对早产儿病情复查一次，对于超声检查具有疑似脑损伤但不是很确定的行彩超检查。脑损伤的判断标准为满足以下条款之一：①生发基质-脑室内出血，脑室周围出血或者发生梗死；②脑室周围白质软化；③脑部其它部位出血坏死，比如小脑、蛛网膜下腔出血等。分别检查感染组和非感染组脑损伤例数。对早产儿脑损伤新生儿行为神经测定(NBNA)，包括27项行为能力和20项神经反射，判断标准为NBNA基本项目评分<35分，提示有脑损伤的可能性。

1.2.3 早产儿脐带血细胞因子检测

静脉穿刺抽取脐带血(未剪断前)5mL，静置后，离心(3 000r/min)5min，留取血清，应用酶联免疫吸附试验(上海卓康生物科技有限公司试剂盒)检测白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-10(IL-10)，所有的操作方法都按照试剂盒操作说明书进行。

1.3 统计学方法

应用SPSS 13.0统计分析软件进行，计量资料以均值±标准差表示，检验符合正态分布的，行两组之间的t检验；计数资料用百分比表示，采用卡方检验。取P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组发生脑损伤比例

感染组脑损伤率为47.4%，非脑损伤率为52.6%，非感染组脑损伤率为7.1%，非脑损伤率为92.0%，两组之间差别具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组发生脑损伤比例比较[n(%)]

Table 2 Comparison of brain injury between two groups[n(%)]

2.2 两组脐带血细胞因子比较

感染组和非感染组中，脑损伤患者血液细胞因子指标IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明显高于非脑损伤患者、IL-10水平均低于非脑损伤患者，差异均具有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表3 感染组与非感染组脐带血细胞因子比较

2.3 两组新生儿行为神经测定及住院时间、治疗费用比较

感染组NANB评分低于非感染组评分，差异具有统计学意义(P<0.05)；感染组NANB评分小于35分的比例为50.0%，显著高于非感染组7.1%(P<0.05)；感染组住院时间和治疗费用均明显的高于非感染组，两组间差异具有统计学意义(均P<0.05)，见表4。

组别例数(n)NANB评分值(分) NANB评分比例 >35分<35分住院时间(d)治疗费用(元)感染组3835.23±12.2719(50.0)19(50.0)14.89±2.2911230±233.45非感染组4237.56±11.3539(92.9)3(7.1)4.34±1.254321±115.28t/χ22.89718.3796.6798.890P<0.050.000<0.010.000<0.010.000<0.01

3 讨论

3.1 早产儿脑损伤发生基本情况

新生儿大脑的正常发育对于以后神经系统的结构和功能极其重要，但脑的结构和功能易受到母亲怀孕期间各种因素的影响，如母体内生物环境、环境化学物质、微生物以及药理因素，危险因素不一样，临床症状会出现一定差异，发育结局就会有差异。早产儿脑损伤主要包括脑室内出血-脑室周围出血、脑室周围白质软化[4]，胎儿期白质是血管分布的分水岭，白质软化会导致脑内血管分布异常。有研究表明如果早期发生羊膜内炎症，早产儿3岁时脑瘫发生的危险度就会增加5倍，早产的因素40%源于孕前宫腔感染[5]，而早产又与脑室周围白质软化和脑瘫的危险因素相关联。研究认为，脑室周围白质软化的发生与早产儿脑白质供血血管发育不完善以及成熟依赖的脑血流调节功能受损导致的脑白质缺血损害有关[6]。宫内感染造成体内各种炎症因子水平发生变化，使少突胶质细胞直接损害，引起脑室周围白质软化[7]。

3.2 宫内感染对早产儿脑损伤的影响

本文结果显示，感染组脑损伤率为47.4%，非感染组脑损伤率仅为7.1%(P<0.05)，说明宫内感染可能造成脑损伤发病率增高，为早产危险因素。本研究亦显示，无论感染组和非感染组中，脑损伤患者血液细胞因子指标IL-1β、IL-6、TNF-α水平明显的高于非脑损伤患者、IL-10水平低于非脑损伤患者(P<0.05)，从而证实炎症细胞因子参与了宫内感染所导致的脑白质损伤[8]。炎症细胞因子可透过血脑屏障，然后影响到血管系统，导致Toll样受体4(TLR4)活化并与小胶质细胞(MG)上的TLR4结合，激活MG，从而导致一系列的炎症级联反应和脑白质损伤[9]。

综上所述，宫内感染可以明显增高早产儿脑损伤的发病率，并且促使炎症指标升高或者降低，所以可能机制为宫内感染引起炎症反应发生紊乱，炎症因子释放异常，造成宫内异常炎症反应，从而造成早产儿脑损伤，所以在孕前、孕期就要加强卫生保健以及严格的预防措施，减少早产儿以及脑损伤的发生。

[1]王萍,张建君,姜新华,等.宫内感染与早产儿脑损伤相关性探讨[J].中国伤残医学,2013,21(8):54-56.

[2]刘昱.新生儿宫内感染致脑损伤与新生儿缺氧缺血性脑病临床鉴别[J].中国实用医刊,2011,38(24):84-87.

[3]潘广赉,杨明,莫坤梅,等.宫内感染与早产儿脑损伤的关系[J].实用儿科临床杂志,2011,26(5):363-364.

[4]应海燕,郑维君,唐凤珍,等.早产儿脑损伤发生率及相关因素分析[J].中国妇幼健康研究,2012,23(4):424-426.

[5]杨芹,王少华.早产儿脑白质损伤的发病机制及早期诊断方法的新进展[J].医学综述,2014,20(2):228-231.

[6]刘维民,刘光辉.早产儿脑室周围白质软化的研究进展[J].中国妇幼健康研究,2010,21(5) : 682-684.

[7]Leijser L M, Vos N, Walther F J,etal.Brain ultrasound findings in neonates treated with intrauterine transfusion for fetal anaemia[J].Early Hum Dev,2012,88(9):717-724.

[8]Marlow N, Morris T, Brocklehurst P,etal.A randomised trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for neonatal sepsis: Outcomes at 2 years[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2013,98(1):F46-F53.

[9]Hagberg H, Mallard C,俞惠民,等.围生期宫内感染与早产儿脑损伤的相关问题[J].中国循证儿科杂志,2009,4(4):321-324.

[专业责任编辑：周熙慧]

唾液检测可诊断孤独症？

一项蛋白质组学研究结果提示唾液蛋白质可能有助于自闭症谱系障碍(ASDs)诊断，从而应早期进行及时的干预。相关文章于2015年1月27日发表于《孤独症研究》(Autism Research)杂志。来自克拉克森大学的研究人员对6名孤独症儿童(6～16岁)的唾液样本进行分析，然后与相同年龄段正常发育的儿童进行比较；使用质谱分析来测量两组间唾液蛋白的差异。研究人员发现，孤独症患者唾液中的9种蛋白水平明显升高，3种比较低或基本消失。例如，ASDs患儿唾液中未检出组氨素-1和statherin，表明特定唾液蛋白缺陷。在美国，每68名儿童中就有1名ASDs患者，且被诊断的患者数还在不断增加。目前诊断主要通过行为观察，尚无相关的生物学检测;然而，生物学检测有助于早期诊断，进而指导孤独症的介入治疗。

Influence of intrauterine infection on brain injury of preterm infants and its pathogenesis

LAN Hai-yan1, YANG Jie2, MENG Na-na1

(1.SecondPeople’sHospitalofZhaoqing,GuangdongZhaoqing526060,China;2.GuangdongProvincialMaternalandChildHealthHospital,GuangdongGuangzhou511400,China)

Objective To investigate the influence of intrauterine infection on brain injury in preterm infants and the possible pathogenesis of brain injury after infection. Methods During the period of June 2012 to January 2014 80 preterm infants born in Second People’s Hospital of Zhaoqing were collected and divided into infection group (38 cases) and non-infection group (42 cases) according to whether mothers suffering prenatal intrauterine infection (chorioamnionitis). Fetal membrane and placenta pathological examination, color ultrasonography on head and cord blood cytokines detection were done for two groups.Results The rate of brain injury in the infection group and the non-infection group was 47.4% and 7.1%, respectively, with significant difference (χ2=16.675,P<0.05). In the infection group cord blood cytokine IL-1β, IL-6 and TNF-α levels were obviously higher in infants with brain injury than in those without brain injury, and IL-10 level was lower in infants with brain injury (tvalue was 7.455, 8.231, 6.548 and 3.342, respectively, allP<0.05). In the non-infection group there was significant differences in IL-1β, IL-6, TNF-α and IL-10 levels between infants with or without brain injury (tvalue was 3.452, 4.435, 2.789 and 2.756, respectively, allP<0.05). There were 50.0% cases with less than 35 in NANB score in the infection group, which was higher than in the non-infection group (χ2=18.379,P<0.05). The hospitalization length and cost of the infection group were significantly higher than the non-infection group (tvalue was 6.679 and 8.890, respectively, bothP<0.05).Conclusion Intrauterine infection can increase the incidence of brain injury in preterm infants significantly, and promote changes in inflammation indexes. The possible mechanism is that intrauterine infection causes inflammation, which releases inflammatory cytokines abnormally and thus leads to brain injury of preterm infants.

intrauterine infection; brain injury in preterm infants; pathogenesis of brain injury; inflammatory markers

2014-08-07

蓝海燕(1972-)，女，副主任医师，主要从事新生儿科工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.067

R722.6；R714.2

A

1673-5293(2015)03-0587-03