关于早产儿喂养不耐受的治疗进展

孔艳兰

【摘 要】生长受限和发育迟缓近来已成为早产儿尤其是极低体重儿的主要问题。达到完全肠内喂养时间的延长，也与矫正年龄2岁时的心理发育落后有明显关系。不断增加坏死性小肠炎（NEC）危险的肠内喂养已成为优先选择，阻止或减少早产儿喂养不耐受的喂养策略，反映了其定义的困难以及对NEC的担忧。文章讨论了目前早产儿喂养不耐受的喂养策略和治疗方法，但尚需进行大规模实用性的临床研究，以发展更为科学的干预方法。

【关键词】早产儿；喂养不耐受；治疗

[Abstract]Postnatal growth restriction and failure to thrive have been recently identified as major issues in preterm ， especially extremely-low-birth-weight neonates .An increased length of time to reach full enteral feedings is also significantly associated with a poorer mental outcome in preterm infants at 24 months corrected age .Optimization of enteral nutrition without increasing the risk of necrotizing enterocolitis （NET） has thus become a priority in preterm neonates .A range of feeding strategies currently exists for preventing/minimizing feed intolerance in preterm neonates reflects the dilemma surrounding the definition of feed intolerance and the fear of NEC.Current strategies and measures for preventing/minimizing feed intolerance in preterm neonates are discussed in this review .Largr pragmatic trials are still needed to develop a scientific basis of feeding strategies.

[Key words]Preterm infants； Feed intolerance； Treatment

随着早产极低甚至超低出生体重儿成活率的上升，大量生存脆弱的新生儿需要新生儿科医师解决他们的喂养和营养需求问题；而喂养问题是决定早产儿住院时间长短及生存质量的关键，早产儿早喂养增加肠内乳糖分解酶活性，肠内营养素能促进胃肠动力的成熟[1]。早产儿由于胃肠道发育不成熟易发生喂养不耐受，其胃肠动力的发育与胃肠的消化、吸收功能发育相比较为迟缓[2]，故喂养不耐受在早产儿尤其是极低出生体重儿中很常见。喂养不耐受影响机体内环境的稳定及生长发育，肠道喂养的进展缓慢通常导致肠外营养的延长，肠内营养的缺乏可能消弱胃肠功能和结构的完整性，而这将使早产儿易患坏死性小肠结肠炎（NEC）、胆汁淤积症、血源感染及肝功能障碍，并使住院时间延长[3]；完全肠内喂养时间的延长也与矫正年龄2岁时的心理发育落后有明显关系。因此，早产儿肠道喂养的建立很重要。由于早产儿喂养不耐受主要是功能性的，以致促肠胃运动的药物易早日应用于早产儿。不幸的是，此类药物相当有限，而且其有效性和安全性的数据包括小儿患者也相当少。因此，对其治疗方法的探索，一直是临床医师十分重视的课题。

1 早产儿喂养不耐受的概述

胎儿肠道的消化吸收功能在妊娠后期已相对完善，但胃肠道动力的发展则相对要迟，孕11周有吞咽动作，孕15周有吸吮动作，有效而协调的吸吮和吞咽要到孕30～36周[4]。早产儿食管的蠕动随日龄的增加而协调，食管下括约肌的长度、压力随孕龄（胎龄+出生后日龄）的增加而增加[5]。早产儿胃十二指肠的协同运动随胎龄的增加而不断地完善。此外，小肠的动力随胎龄的增加也有一个发育与成熟的过程，标志着胃肠功能成熟的消化期间移行性运动复合波，在胎龄<31周的早产儿，呈低幅而无规律的收缩，几乎没有推进性活动。随着胎龄的成熟，蠕动的频率、振幅和时间逐渐增加，并能向下移行，足月时出现清晰可辨的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ相移动性运动复合波；<32周早产儿十二指肠缺乏消化期间相移行运动复合波的传播。这种功能上的不成熟使这些<32周的早产儿更容易发生喂养不耐受。

新生儿喂养不耐受通常表现为胃潴留或呕吐、腹胀、胃管内抽出胆汁，便秘等[3]。黄瑛等[4]报道出生体重<2000g早产儿喂养不耐受发生率为22.1%；董梅等[6]报道极低出生体重儿发生率为55%；Akintorin等报道出生体重≤1000kg早产儿发生率为71%，1001g～1250g早产儿发生率为38%。表明喂养不耐受在早产儿中的发生率很高，而且胎龄越小、体重越低，发生率越高。此前，国际上对“喂养不耐受”尚无统一的定义。董梅等[6]报告极低出生体重儿（VLBW）喂养不耐受表现为：①多次出现喂养后呕吐；②腹胀；③胃残余量超过喂入量的30%；④胃内有咖啡样物；⑤被禁食>2次；⑥第2周喂入量<8ml/（kg·次）。2003年美国儿科学会制定了新生儿喂养不耐受定义的临床指南[3]，包括任意一项以下因素：①严重的腹部膨胀或变色；②肠穿孔征象；③明显血便；④胃潴留量≥间隔喂养2到3次总量的25%～50%；⑤胆汁反流或呕吐；⑥严重的呼吸暂停或心动过缓；⑦严重的心肺功能不全。喂养不耐受指南的统一和推广将加强喂养实践的一致性。

2 早产儿喂养不耐受的治疗进展

2.1 红霉素用于早产儿喂养不耐受的治疗

2.1.1 红霉素促进肠胃运动的作用 目前认为红霉素促胃肠动力的机制为红霉素的胃动素激动剂作用。红霉素对全胃肠均有不同程度的促动力作用，主要有以下几方面效应：①促进食管收缩及增加下段食管括约肌压力。②促进胃窦收缩，改善胃窦、十二指肠功能的协调性；③诱导消化期间移行性运动复合波，促进结肠运动及胆囊收缩等。胃动素在胃肠道的分布模式在孕20周时已接近成人，胃肠道内分泌神经网络也在孕25周几乎完全发育完善。红霉素胃动力作用是通过激活胆碱能神经元上的胃动素神经受体和胃肠道上段胃动素平滑肌受体。红霉素刺激胃动素通路，导致胃窦收缩幅度更大、频率更快，增加近端胃活动，并抑制幽门压力波及增加十二指肠收缩的频率。小剂量红霉素激活胆碱能神经元胃动素受体而产生轻度的收缩活动；大剂量红霉素则激活低亲和性的胃动素受体，从而产生了胃窦爆发性的强有力收缩。大剂量，达到抗菌效应的剂量，则造成强有力的无传导性的收缩，这种显著增强的动力作用导致幽门肥厚[7]，故目前临床上多使用小剂量红霉素尝试改善那些经过一段时间后仍不能建立好胃肠道喂养，并且除去了胃肠道病理解剖障碍的早产儿。常规剂量的红霉素的不良反应报道为胃肠道反应（腹痛、腹胀、腹泻和呕吐最常见，约见于接受治疗新生儿的15%～20%）、变态反应、肝毒性（胆汁淤积性肝炎）、耳毒性、局部刺激（血栓性静脉炎）、肠道微生态的改变、心律失常和婴儿期肥厚性幽门狭窄。

2.1.2 红霉素结构与胃肠道作用 红霉素的促胃肠动力作用与其特殊的分子结构密切有关。红霉素有1个由13个碳原子和1个氧原子构成的内酯环，在这个环状结构上，C3和C5位碳原子分别以糖苷键与寡糖链连接，C3与1个中性糖（二脱氧甲基乙糖）相连，C5则与脱氧二甲氦已糖连接。这种结构使其空间构象及电荷分布与胃动素相似，因而能结合并激活胃动素受体从而促动力效应。红霉素的衍生物EM523、EM536、EM574等，由于它们的分子结构与红霉素基本相似，只是内酯环上C6、C8、C9位碳原子的电荷有所改变，使这些化合物虽无抗菌活性，却有比红霉素强近20倍的胃肠动力促进作用。以上研究结果均表明，大环内酯类药物的分子结构是决定其能否刺激促动力效应的关键因素，红霉素糖苷链上的脱氧二甲氨已糖和14碳内酯环的空间结构对红霉素的生物活性尤为重要。

2.1.3 红霉素治疗早产儿喂养不耐受的临床应用 红霉素有促进胃肠收缩的作用，经常使用成人和儿童胃肠功能絮乱的治疗中[8]，1994年Simkiss等首次报道红霉素成功用于治疗4名胃肠外科手术后，有严重胃肠功能障碍、接受长期胃肠外营养的新生儿。2001年Oei等对22例接受小剂量红霉素[2.5mg/（kg·次），q6h，口服]的早产儿进行研究，发现小剂量红霉素能提高较低孕周（≤32周）早产儿的胃排空及喂养耐受能力，且未增加暴露于广谱抗生素下的危险性；2003年Nogami等研究证明，小剂量红霉素对有喂养不耐受的新生儿，包括极低出生体重儿安全有效，并能促进胃肠喂养，新生儿可以在治疗后1周内达到全胃肠道喂养，可缩短静脉营养的时间；2006年Nuntnarumi等的研究表明，口服红霉素治疗早产儿喂养不耐受有效而且安全。

红霉素的衍生物（促动内酯）如EM532L、GM-611、EM-574等不具有抗菌活性，但它们的胃动素样作用却是红霉素的十几倍到上千倍，能有效地加速胃排空和提高胰岛素需求模式[9]，Yogo等的一项关于GM-611、EM-574、红霉素及西沙比利对恒河猴胃排空比较的动物研究表明，由于人和恒河猴对motilin的反应类似，在人类胃排空延迟相关性疾病中功能性消化不良以及胃轻瘫GM-611的可能更有效，并有可能取代红霉素、西沙比利等药物，目前上述药物仍处于动物实验阶段，临床疗效正在进一步研究中。

2.2 西沙比利用于早产儿喂养不耐受的治疗

2.2.1 西沙比利的药理作用 西沙必利是一种全胃肠促动力剂，能引起位于肠肌丛神经的末梢运动神经元的5羟色胺受体4兴奋，引起这些神经末梢释放乙酰胆碱，增加整个神经系统的兴奋性。神经末梢释放的乙酰胆碱与平滑肌细胞上毒蕈碱样受体发生相互作用，进而引起平滑肌强烈的收缩。本品可增强食管蠕动和下食管括约肌张力，防止内容物反流入食管并改善食管的清除率；可增加胃和十二指肠收缩性与胃窦、十二指肠的协调性；可减少十二指肠、胃反流；可改善胃和十二指肠排空；可加强肠的运动并促进小肠和大肠的转运。由于本产品缺乏拟胆碱效应，故不增加基础的五肽胃泌素引起的胃酸分泌；不影响精神运动性功能、血压、呼吸频率、体温、体重和抗凝血功能，但对心脏传导有潜在的病毒作用。

2.2.2 西沙必利治疗早产儿不耐受的临床应用 西沙必利在成人及儿童胃肠动力疾病如胃轻瘫综合征、功能性消化不良以及胃食管反流等有明显疗效且被广泛使用，但在新生儿尤其是早产儿喂养不耐受的临床研究中结果却不尽一致。国内多数研究表明，西沙必利能改善喂养不耐受的相关症状。董梅等[10]的一项病例前后对照研究中发现，西沙必利能有效地控制早产儿的胃食管反流，18d治疗率达到90%。黄瑛等[11]的一项病例对照研究中发现，西沙必利能提高喂养困难儿的胃排空率，减少胃食管反流，改善喂养。国外多数研究不建议西沙必利用于早产儿喂养不耐受的治疗，因其疗效不明确性以及严重的不良反应（致死性心律失常）。美国食品和药品监督管理局已于2000年7月中旬将西沙必利撤消，并停止生产不再应用于临床。Reddy等一项西沙必利预防早产儿喂养不耐受及胃食管反流的双盲随机对照试验中发现，治疗组不能减少喂养不耐受与胃食管反流的发生率，西沙必利治疗组喂养不耐受发生率为59%，而对照组仅49%。Barnett等的一项关于西沙必利用于早产儿喂养不耐受的随机对照试验中发现，治疗组在胃排空以及反流症状方面没有明显改善，且在生长发育更缓慢，故不建议西沙必利用于早产儿喂养不耐受。Kohl等的一项随机对照试验发现，西沙必利仅在极低体重儿中能减少达到完全肠内喂养的时间，但有明显的QT间期延长，有些甚至心律紊乱；如果一种西沙必利的亚型对早产儿喂养不耐受和胃食管反流有效，且理论上没有心脏传导的不良反应，那么多中心随机对照试验应该实施以确保其安全性和有效性。

2.3 喂养策略改善早产儿喂养不耐受

2.3.1 早产母乳喂养 早产儿母乳喂养较配方奶更能加速胃排空和改善喂养不耐受，与早产母乳相比配方奶因富含蛋白质且热量足够，导致短期内体重快速增长，而身长和头围没有增加，这样更容易加重胃肠道负担而致不耐受。除此之外，母乳的抗炎效应相比配方乳能减少NEC的发生。Henderson等的一篇Cochrane系统评价表明，喂养配方乳较早产母乳增加了喂养不耐受的风险[RR：10.1（95% CI：0.6，169.5），Risk difference：0.23（95% CI：0.05，0.41）]。

2.3.2 乳糖酶处理和低乳糖喂养 早产儿喂养不耐受可能与暂时性低乳糖酶活力功能有关，Erasmus等的一项随机双盲对照试验发现，乳糖酶处理的喂养更能提高早产儿体重增长[mean + SEN ：（20.4±1.6）g/d，P<0.05] ，但喂养耐受无明显差异。早产儿低乳糖喂养较高乳糖的喂养能提高肠内热卡摄取和体重增长，达到完全肠内喂养的时间更快，更少的胃潴留和喂养停止，同时NEC的发生率也更低。

2.3.3 最小剂量的肠内喂养 最小剂量肠内喂养指以小容量喂养的方法达到促进早产儿胃肠道生长与发育，限定其至少5d的热卡<25 kcal/（kg·d）。对于NEC的担忧和偶尔发生的喂养不耐受，常会导致肠外喂养延长，肠内营养的缺乏可能削弱胃肠功能和结构的完整性，因为减弱了胃肠激素的活性、肠黏膜的生长和乳糖酶的活力，为了促进胃肠道的成熟和改善喂养耐受，最小剂量喂养经常用于早产儿。Tyson等的一篇meta分析中纳入的8个临床随机试验中，采取的最小剂量为12～24ml/（kg·d），各自从出生第1天到第8天，最小剂量一般给予5～10d，在给予最小剂量喂养的早产儿当中，缩短了达到完全肠内喂养的时间（WMD=2.7d）和住院时间（WMD=15.6d）。

2.3.4 早期肠内喂养或迟发开始的渐进性肠内喂养 早期肠内喂养指生后4d以内开始的喂养，出生4d以后开始的喂养为晚期肠内喂养。延迟肠内喂养可能影响消化道的适应功能，从而导致早产儿后期喂养不耐受。一篇系统评价中的单个试验的结果表明，早期喂养不影响NEC的发生率和死亡率，结论不排除与样本量过小有关；该评价中纳入的另一项大的试验中表明，早期喂养能减少全肠外营养的时间及喂养终止的发生率，而且也明显减少发生中心静脉置管相关的败血症。而近期国内的一项多中心的回顾性研究表明，早期国内营养也是提高平均生长速率的一个显著因素[12]。

2.3.5 持续或间断性喂养 在早产儿提早肠内喂养时，临床医师经常面临平衡NEC的危险和营养生长受限的困难，McGuire等在研究早产儿不同频率的喂养措施影响喂养不耐受的系统评价中，在恢复到出生体重和完全肠内喂养上，持续性喂养较间断性喂养更短暂，而且在NEC的发生率上没有差异。

早产儿喂养策略在于优先肠内营养而不增加NEC的风险，平衡两者相当困难，因目前完全阻止早产儿最重要的危险因素——NEC是不可能的。对NEC病理生理缺乏清楚的了解，同时早产儿喂养不耐受定义及重要表现归因于早产儿功能性肠阻塞，目前早产儿喂养策略的临床研究几乎很少。选择以达到完全肠内喂养的时间以及胃潴留量，而不增加NEC的风险作为首要结果，而对生长追赶和远期神经发育结果很少报道。临床研究需要在喂养不耐受定义统一下，发展更为科学的喂养策略，大规模实用性的临床研究，方可揭示早产儿喂养不耐受的治疗策略是否有益，包括改善生长和远期神经发育结果。

参考文献

[1]Berseth CL，Nordyke.Enteral nutrients promote postnatal maturation of intestinal motor activity in preterm infants [J].Am J Physilo，2013，264（6 pt 1）：1046-1051.

[2]Berseth CL.Gastrointestinal motility in the neonate[J].Clin Perinatol，2012.23（2）；179-190 .

[3]俞生林，汪健，肖志辉，等.早产儿肠外营养相关性胆汁淤积高危因素[J].临床儿科杂志，2012，27（3）；252-255.

[4]黄瑛，邵肖梅，曾纪骅，等，新生儿喂养困难与红霉素促胃肠动力的研究[J].中华儿科杂志，2010，38（4）：696-698.

[5]Jadcherla SR，Duong HQ，Hofmann C，et al.Characteristics of upper oesophageal sphincter and esophageal body during maturation in healthy human neonates compared with adults [J].Neurogastroenterol Motil，2011，17（5）：663-670.

[6]董梅，王丹华，丁国芳，等.极低出生体重儿胃肠喂养的临床观察[J].中华儿科杂志，2013，41（2）：87-90.

[7]Maheshwai N.Are young infants treated with erythromycin at risk for developing hypertrophic pyloric stenosis？ [J].Arch Dis Child ，2012，92（3） ：271-273.

[8]Patole S，Rao S，Doherty D.Erythromycin as a prokinetic agent in preterm neonates：a systematic review [J].Arch Dis Child Fatal Neonatal Ed ，2013，90（40） ：301-306.

[9]张志群，李慧萍，朱建幸.静脉小剂量红霉素防治早产儿喂养不耐受的meta分析[J].中国循证儿科杂志，2013，4（3）：280-288.

[10]董梅，王智风，柯美云.早产儿胃点节律和胃食管反流的初步观察[J].中华儿科杂志，2012，28（4）：207-209.

[11]黄瑛，邵肖晦，曾纪骅，等.红霉素、西沙比利对喂养困难新生儿的干预治疗[J].复旦学报：医学版，2011，28（5）：213.

[12]孙秀静，王丹华，宫丽敏，等.238例极低出生体重早产儿的生长速率和影响[J].临床儿科杂志，2011，27（3）：248-251.