脊椎动物NF－κB1／2基因亚家族分子进化和功能分歧分析

甘 翔，王继文，刘贺贺，李 亮，孙文强，王郁石，张 涛，陈 达，黄惠兰

（四川农业大学，畜禽遗传资源发掘与创新利用四川省重点实验室，成都 611130）

NF－κB1与 NF－κB2共同隶属于 NF－κB基因家族，分别编码p50与p52的前体蛋白p105和p100。p105与p100是核转录因子，在二聚体化后能与免疫球蛋白轻链（Immunoglobulin light chain，MYLC）基因增强子cDNA序列（5′－GGGACTTTCC－3′）特异性结合并调控其转录，从而启动和调节众多免疫和炎症反应［1－2］。NF－κB1／2拥有Rel homology domain（RHD）、IPT domain（IPT）、ankyrin repeats（ANK）和 Death domain（DD）4个结构域［3］。RHD由大约200个氨基酸残基组成，拥有核定位信号序列，是与DNA结合的关键区域，也是与抑制剂作用的重要区域；ANK可作为NF－κB家族的抑制剂，通过与RHD结合来使其滞留在细胞质并保持静息态，ANK蛋白的磷酸化、泛素化、降解释放RHD的过程也就是NF－κB蛋白的激活过程［4］；而IPT和DD则与NF－κB蛋白二聚体的稳定性与活性有着密切的联系［5］。

研究表明，NF－κB基因的原始结构起源于后生动物以前，在进化过程中分化为 NF－κB1和 NF－κB2［6］。利用模式脊椎动物的 NF－κB1／2氨基酸序列构建进化树，发现它们分成两支，且完全没有交叉的迹象，说明两者在进化上出现了明显的分歧，暗示它们在结构上存在一定差异。另外，在脊椎动物中，NF－κB1／2蛋白的功能也表现出了一定的差异。有文献报道［7－8］，不同的 NF－κB1／2蛋白二聚体对于相应的κB位点会显示出不同的亲和力与激活能力。不仅如此，两者的ANK抑制结构对于不同的二聚体也可能显示出不同的抑制强度。还有报告［7－9］称，许多刺激信号如 TNF－α、IL－1、LPS等对 NF－κB1和NF－κB2氨基酸序列的刺激能力与刺激途径也有所差异。在小鼠中，敲除NF－κB1会导致B细胞的多种功能缺陷，而敲除NF－κB2则会引起淋巴结构改变，影响上皮发育。……