静脉注射尼可地尔对短期和长期患有心绞痛的急性ST段抬高型心肌梗塞患者的影响

Hideki lshii， MDa，c， Satoshi lchimiya， MD， PhDc， Masaaki Kanashiro， MD， PhDc，Tetsuya Amano， MD， PhDa， Yasuhiro Ogawa， MD， PhDa， Hirotsugu Mitsuhashi， MDa，Shinichi Sakai， MDa，c， Tadayuki Uetani， MD， PhDa， Ryuichiro Murakami， MD， PhDa，Keiko Naruse， MD， PhDb， Toyoaki Murohara， MD， PhDa， and Tatsuaki Matsubara，MD， PhDb日本（著）

北京四环科宝制药有限公司（100079）王青（译）

（接8月下）

在这篇文章的研究中，每组又被分为2个子组：给予52名前驱心绞痛患者安慰剂，给予129名非前驱心绞痛患者尼克地尔治疗，给予56名前驱心绞痛患者尼克地尔治疗，给予131名非前驱心绞痛患者安慰剂。前驱心绞痛被定义为急性心肌梗死前的休息时持续时间少于30 分钟的短暂性胸痛。

急性心肌梗死，胸部疼痛持续时间≥30 min但是≤24h，心电图描记ST段抬高≥2，肌酸激酶水平超出了正常的上限至少2倍。必须在入院时和接受经皮冠状动脉介入治疗后的48 h内每隔3 h对肌酸激酶水平进行检测。通过检查，可以分析得到肌酸激酶水平的最大值。增加的肌酸激酶水平比正常水平的上限小于两倍的患者将被退出该项研究。

医生需要获得患者签署的书面知情同意书，这项研究也须通过医院伦理委员会的批准。

再灌注（PCI术）之后，我们通过评估TIMI 血流分级，以及心电图上ST段的变化程度，然后校正TIMI帧数以及判断再灌注心律失常的发生（比如室速，室颤）。第一个心电图在冠状动脉造影前立即纪录；第一个心电图在PCI后15分钟纪录。在QRS波群结束后的20ms测定ST段抬高幅度。大于0.1 mV导联I，AVL和V1到V6的前壁心肌梗死并导致Ⅱ，Ⅲ，aVF导联和V5到V6的急性心肌梗死。本研究中的采集影像速度为30帧/秒，并用于完全闭塞的100帧计数船。我们采用征求过患者同意的心电图监测评估室性心律失常的类型和频率，将室性心动过速（频率＞100次／分连续5次以上）和再灌注后48h内的心室纤维性颤动定义为再灌注心律失常。实验观察者在一个独立实验室采用适当的随机的方式对结果进行分析。

我们主要分析不良心血管事件的随访资料，比如：由于冠状动脉疾病的死亡或充血性心力衰竭导致的意外再住院。随访于2004年1月31日结束。这些数据源于医院表单和患者的电话访谈。

所有的数值表示为平均值±标准偏差或发病率（百分比）。本研究的所有统计分析采用SAS完成。对于连续变量，变量单因素分析用于评价4组之间的差异。采用Dunnett检验对各组进行多重比较。采用Kaplan-Meie法检验各组间长期心脏事件生存率的差别，用对数秩检验进行比较。P＜0.05被认为具有统计学显著性差异。

结果

基线特征见附表1和附表2。我们发现4组间的年龄、性别、症状和PCI的时间间隔，影响发病率的危险因素（血压，心率，肺毛细血管楔压和心肌梗死冠状动脉病变）均无显著性差异。TIMI血流和PCI前校正的TIMI帧数也无显著性差异。然而侧支循环在前驱心绞痛组更为常见。(AP+/尼可地尔0组与AP0/尼可地尔0组相比，P=0.034；AP+/尼可地尔+与AP0/尼可地尔0相比,P= 0.032)。

现在的研究， 所有患者超声消融后血管狭窄度＜30%；PCI过程中无死亡事件发生。出院时，4组口服尼可地尔治疗的药物的使用无显著性差异。

附表1 患者基线特征

附表2 血管造影结果

附表3显示的是血管造影结果汇总和心电图描记结果。在AP +/尼可地尔0组，PCI之间和之后的不良事件频率比AP0/尼可地尔0组低。尼可地尔组(TIMI 3级血流，AP0/尼可地尔+组与AP0/尼可地尔0组，P=0.012；ST段变化幅度＞50%，P=0.0005；PCI后校正的TIMI帧数，P=0.0008；PCI后48h内再灌注心律失常，P=0.056；5年免于主要心脏不良事件，P=0.044；AP +/尼可地尔+组与AP0/尼可地尔0组，P=0.015、0.0005、0.0023、0.0034和0.042)，均有心脏保护作用。

附表1为采用Kaplan-Meie法估计主要心脏不良事件结果。平均随访时间为2.4年。5年免于主要心脏不良事件： AP +/尼可地尔0组92.3%，AP0/尼可地尔+组93.8%，AP +/尼可地尔+组92.9%，AP0/尼可地尔+组80.2%。5年随访中，AP +/尼可地尔0组，AP0/尼可地尔+组和AP+/尼可地尔+组的临床结果均优于AP0/尼可地尔0组（P=0.0019、0.044和0.042）。

数据结果表明，前驱心绞痛患者中静脉注射尼可地尔的患者免于微血管损伤和主要心脏不良事件的频率是相似的。但是，前驱心绞痛患者增加静脉注射尼可地尔治疗，发挥较小的的额外保护作用（AP+/尼可地尔0组与AP0/尼可地尔+组相比，5年免于主要心脏不良事件，P=0.73；（AP+/尼可地尔0组与AP+/尼可地尔+组相比，P=0.87）。

讨论

在本研究中，再灌注前静脉注射尼可地尔与前驱心绞痛患者的预处理现象一样有效。其次，与非前驱的心绞痛给予安慰剂相比，梗死前心绞痛组有更优的临床治疗效果，该结果与以前的研究一致。我们观察到，即使没有前驱心绞痛，尼可地尔组仍然有相同的倾向。但是，增加静脉注射尼可地尔治疗对前驱心绞痛患者有较小的额外心脏保护作用。

心绞痛急性心肌梗死前的短暂发作使心肌免于缺血性损伤，该现象就是预处理作用。有几种机制可以解释这种保护作用，特别是K-ATP通道。在缺血性心肌，K-ATP通道被细胞内ATP的消耗而激活。ATP-敏感钾通道的开放，缩短动作电位的持续时间，抑制压敏电阻器和钠钙通道交换，从而减少钙离子流入细胞。这些行动减少钙离子流入细胞并导致缺血性心脏心血管效应。因此，心肌钾离子通道的激活对预处理似乎发挥关键作用。

此外，已有证据表明，线粒体K-ATP通道与其作为许多信号转导系统的末端因子的预处理（前提条件）有关。Broadhead等人的研究表明，K-ATP通道阻断剂和K-ATP通道开放剂分别取消和模拟了人类内皮缺血的预处理，并证明，缺血性的预处理涉及线粒体K-ATP通道的激活。通过他们的激活，K-ATP通道开放剂，例如尼可地尔，产生有利影响。以前的研究结果表明，尼可地尔对稳定型心绞痛患者有预处理作用。我们证明，即使是在急性心肌梗死发病后，再灌注前静脉注射尼可地尔具有相似的作用效果。除了再灌注后尼可地尔随冠状动脉向前流动的血液有效输送外，非常重要的是在我们的方案中，尼可地尔可以在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的再灌注之前通过侧枝循环达到风险区域。

此外，尼可地尔在再灌注过程中抑制氧化应激诱导的心脏肌细胞凋亡、维持线粒体呼吸和ATP产生，发挥有益作用。Iwai等人曾报道，尼可地尔在缺血过程中维持线粒体功能，而保护心肌免受再灌注损伤，并促进与已恢复的心肌高能磷酸酯有关的缺血后心肌收缩功能的恢复。

我们认识到该研究存在以下潜在的局限性。首先，该研究系有关ST-段升高型急性心肌梗死患者在再灌注前进行尼可地尔静脉给药的随机、双盲试验的事后析因研究。未按是否出现先兆性心绞痛进行分层随机化。因此，不能排除试验结果的解释存在偏倚的可能性。其次，在发生急性心肌梗死前出现心绞痛症状的数据是基于对患者的访谈。具有伤害性痛觉的患者对先兆性心绞痛的评估可能不准确。再者，我们将先兆性心绞痛定义为，在急性心肌梗死发生前24 h内观察到持续时间＜30 min的心绞痛短暂发作，而将发生急性心肌梗死前24 h内出现梗死前心绞痛排除在外。最后，本试验属于单中心设计，实施过程严格，临床分析与实验室数据相吻合。不过，这也是单中心试验所固有的。

原文选自：Effect of lntravenous Nicorandil and Preexisting Angina Pectoris on Short- and Long-Term Outcomes in Patients With a First ST-Segment Elevation Acute Myocardial lnfarction,美国心脏病学杂志2007,99:1203～1207。

（20141125收稿）