胃肠道间质瘤基因突变与分子靶向治疗的研究进展

罗 云 综述，杨显金，王崇树 审校

(川北医学院附属医院胃肠外科川北医学院肝胆胰肠研究所，四川南充637000)

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，曾被误认为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤及神经鞘瘤等，1983年，Mazur和Clark根据免疫组织化学检测和电子显微镜观察的结果，首先提出了胃肠道间质瘤的概念［1］。1998年，Hirota等发现 c-kit基因突变在GIST发病机制中起着关键作用［2］。2001年，美国首次运用分子靶向药物伊马替尼成功地治疗了1例已有4年转移病史的GIST患者［3］。近年，GIST在分子生物学及分子靶向治疗的研究中取得了很多新进展。本文将对GIST的基因突变、病理、分子靶向治疗及预后作一综述。

1 GIST的基因突变

1.1 c-kit基因突变

c-kit基因位于人染色体4q12-13，编码Ⅲ型跨膜生长因子受体，c-kit基因受体蛋白由胞内酪氨酸蛋白结构域、跨膜结构域及胞外配体结构域组成，胞外结构域命名为CD117;当c-kit激酶激活后，使酪氨酸残基磷酸化，从而调节细胞的生长和凋亡等［4］。有研究［5-7］显示在 GIST中 c-kit基因突变率为64%～85．5%，突变以l1号外显子常见(突变率60%)［2］，突变的方式有缺失突变、点突变和插入突变。11号外显子主要编码胞内近膜结构域，调节c-kit激酶活性的抑制区域［8］。在c-kit基因突变中，11号外显子基因缺失比其基因插入及基因替代者的临床结果更差，患者的进展期和生存期均缩短［9-12］。9号外显子突变占 c-kit基因突变的10%～15%，它控制胞外配体结合结构域，而8、13、17号外显子突变较少见［8］。在c-kit 13、17号外显子突变中，GIST细胞形态主要表现为梭形细胞型，通常的好发部位依次为胃、小肠［13］。

1.2 血小板源性生长因子受体a基因(platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)突变

2003年，Heinrich等人［14］在没有 c-kit突变的GIST中发现了PDGFRA突变，占GIST的8%左右，PDGFRA突变主要发生在18号外显子，而12、14号外显子少见;18、12、14号外显子突变分别占GIST的6%、1．5%、0．5%，其中 18、12 号外显子分别编码胞内酪氨酸激酶结构域和胞内近膜结构域［8］。PDGFRA与c-kit基因突变分别参与了GIST的发生发展，并且它们均属Ⅲ型酪氨酸激酶家族，但两者在GIST的发生部位、细胞组织形态及生物学行为存在差异;PDGFRA 18号外显子突变的GIST常发生于小肠和网膜，而12、14号外显子突变好发于胃［8］。PDGFRA突变的细胞形态主要表现为上皮样细胞，与c-kit基因突变相比，其侵袭性相对较弱［8］。

1.3 野生型GIST

研究发现大约85%的儿童GIST和10%～15%的成人GIST既没有c-kit基因突变，也没有PDGFRA突变，故被称之为野生型［15］。野生型GIST以女性较多见，好发于胃部，常为多发病灶，细胞形态多为上皮细胞型。野生型GIST患者的症状常不典型，在GIST出现转移时也可能无疼痛等临床表现［16-17］。Nannin等［18］认为野生型 GIST 与琥珀酸脱氢酶(succinatedehydrogenase，SDH)缺陷、遗传综合征(如Carney-Stratakis综合症)、胰岛素样生长因子1受体的表达等有关。Gillet等［19］于2010年首次报道了在GIST中存在SDH缺陷。SDH位于线粒体膜上，其分类为:琥珀酸脱氢酶黄素蛋白(SDHA)、琥珀酸脱氢酶硫铁蛋白 (SDHB)、琥珀酸脱氢酶膜蛋白 (SDHC和SDHD)［20］。SDH缺陷型与无缺陷型GIST的临床及病理特点比较见表1［8］。目前野生型GIST发病机理仍不完全清楚，由于野生型GIST患者所占比例少，故还需要收集更大样本的相关资料，归纳、总结其生物学特性及临床信息，以便更加完善地用于野生型GIST的诊治及预后判断［18］。

表1 琥珀酸脱氢酶缺陷型与无缺陷型GIST的临床与病理特点比较

1.4 基因突变与临床病理

根据组织形态学分类，GIST可分为梭形细胞型(70%)，上皮细胞型(20%)，梭形细胞及上皮细胞类混合型(10%)［7，21］。CD117 在 GIST 中的阳性表达率为96%，其主要表达于细胞质中［7］。近年，DOG1被应用于GIST的免疫组化诊断中，据统计DOG1在GIST中的阳性表达率大于95%，它是一种氯通道蛋白，主要表达在细胞质和细胞膜［22-24］。DOG1除了能够识别表达阳性的CD117，还能识别36%～92%表达阴性的 CD117［8］。在胃部 GIST中，DOG1阳性表达率高于 CD117;而在肠道GIST中，CD117阳性表达率高于DOG1，故在诊断GIST时，同时应用CD117和DOG1可以减少GIST的漏诊率。CD117和 DOG1均为阴性者仅为2．6%左右，在DOG1表达阴性者中，约50%是c-kit或PDGFRA突变型，在这种情况下，就需要运用基因检测来确定GIST的诊断［23］。SDHB的检测可用于野生型GIST的鉴别诊断，SDHB阳性的GIST主要表达在成年人的c-kit和PDGFRA突变、I型神经纤维瘤病，其细胞形态以梭形细胞为主［25］。SDHB阴性的GIST主要为妇女、儿童及青年人，表现为没有c-kit和PDGFRA突变、为Carney三联征、Carney-Stratakis综合症的患者［19，26］，其细胞形态以上皮样细胞或混合细胞为主［8］。

2 GIST的分子靶向治疗与耐药性

2001年，以c-kit为标靶的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)的问世，革命性地改善了晚期患者治疗效果，提高了生存率。伊马替尼的作用机制是通过竞争性抑制ATP的结合，从而抑制酪氨酸激酶及其受体磷酸化，中断下游信号的传导而抑制细胞增殖［27］。据统计，在接受伊马替尼治疗的晚期GIST患者中，中位生存期为5年，三分之一的患者生存期大于9年［28］。此外，在局限性GIST术后，伊马替尼的辅助治疗也被证明能降低复发风险和增加总体生存时间［28-29］。c-kit 11号外显子突变对伊马替尼治疗最为敏感，而c-kit 9号外显子突变对伊马替尼疗效较差，后者与前者相比，患者的进展风险和死亡风险分别增加了171%和190%［30］。尽管c-kit与PDGFRA均属于Ⅲ型受体偶联的酪氨酸激酶家族，但是与c-kit突变相比，PDGFRA突变型GIST的敏感性稍差，尤其是18号D842V突变者对伊马替尼耐药［31-32］。野生型GIST对伊马替尼的敏感性显著低于c-kit突变型GIST，据一项研究显示:c-kit 11、9号外显子突变和野生型GIST对伊马替尼治疗的有效反应率分别为68．5%、47．8%和36．4%［33］，由于野生型GIST生物学特性为迥异的多个亚群，单一的治疗策略可能并不适合所有患者，分子靶向治疗是否可使部分该类患者获益尚待进一步研究，因此国内外指南并没有把伊马替尼辅助治疗列入野生型GIST术后的治疗标准［34］。

欧洲肿瘤内科协会(European Society for Medical Oncology)的2014版GIST临床指南［35］指出:伊马替尼是进展期、转移、复发和中高危风险GIST患者的一线标准治疗药物，对于复发风险很大的患者，应给与3年的标准化伊马替尼辅助治疗，而复发风险很低时(风险度＜中危)，可不考虑伊马替尼治疗。外科手术仍是临床治疗的首选方法，而伊马替尼可显著降低GIST术后复发风险。此外，对于不能切除的、复发的或转移的GIST患者，经过伊马替尼治疗后，可重新评估可否手术，但手术的时机的掌握非常重要，一般在使用伊马替尼达到“最大治疗反应”效果时，再评估考虑进行可能的手术治疗［36-37］。

在伊马替尼初始治疗中，原始耐药的GIST患者大约占10%［8］。在多数情况下，原始性耐药可以通过基因预测，据统计，只有5%的c-kit 11外显子突变和15%的c-kit 9外显子突变的GIST病人存在耐药［38］，许多研究认为，加大伊马替尼剂量可改善大多数耐药患者的疗效，大剂量伊马替尼的治疗可提高患者的无进展生存率及总体生存率［39-41］。伊马替尼的耐药性可能要归因于GIST的二次基因突变，据统计至少80%耐药的GIST发生了c-kit二次基因突变［42-44］。近年研究认为其他基因突变(如BRAF)是 GIST继发耐药的转变机制［45］。有研究发现在进展期肿瘤的不同阶段，可能检测出多个不同的二次基因突变［43］。对伊马替尼耐药的患者，可选择一些二线替代药，如舒尼替尼(sunitib)或抑制GIST基因突变的抗体等。美国FDA已批准舒尼替尼作为治疗晚期GIST最新的二线药物。但是，鉴于舒尼替尼也会使患者产生耐受，而且对某些人群还可能有危及生命的副作用，故欧洲肿瘤内科协会和美国国家综合癌症网络(National comprehensive Cancer Network)的 2014版 GIST临床指南［35，46］将舒尼替尼定为“在患者进行伊马替尼治疗一段时期后，病情开始进展或不耐受伊马替尼时，才能使用的标准二线药物”。舒尼替尼是一种能够选择性地抑制多个受体酪氨酸激酶的新型药物，其中一些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移过程，其被认为可以阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给，并可同时抑制肿瘤细胞活性。舒尼替尼在治疗对伊马替尼耐药的GIST患者中已取得成功疗效，它对c-kit 9外显子突变的GIST疗效最好，同时对野生型GIST也显示出了良好的疗效［47］。近来，瑞格非尼(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)已被列为治疗晚期GIST的三线用药，有报道在经历伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后，病情加重伴转移的GIST患者换用瑞格非尼仍能取得良好疗效［48］，当然有时也有失败的情况，因为目前药物对一些基因位点替换的GIST效果还很有限:有报道 c-kit密码子816突变和 PDGFRA密码子842突变的GIST已对三线药物索拉非尼产生耐药［49］。

3 GIST的预后

GIST每年的发病率约为1．5/10万［50］，欧洲的一项调查研究［51］中发现GIST是最常见的一种肉瘤类型之一，占全部肉瘤的18%。据有关统计15%的GIST患者在就诊时已经出现转移［52］，在分子靶向药物问世之前，即使手术能够完整切除GIST，患者的5年生存率也仅有35%～65%，并且40%～50%的患者在2年内会复发，70%～90%的患者终身可能会复发［53］。而使用伊马替尼治疗后，有关研究对原发高危的GIST患者术后随访显示5年总生存率为74．4%，复发转移率为 37．8%［54］。另有研究显示在1 039例GIST中，高复发风险患者术后服用与未服用伊马替尼的5年总生存率分别为76．8%、67．7%［55］。

鉴于GIST患者日益增多，且很多易复发转移，以及分子靶向药物的广泛应用，GIST的风险评估显得十分重要，这关系到手术、分子靶向药物治疗及预后判断等。既往多采用2008年美国国立卫生研究院的评估标准，但仅靠肿瘤大小和核分裂象来预测GIST患者的预后是不充分的，2013版中国GIST诊断治疗共识，根据《2013年版WHO软组织肿瘤分类》标准进行了修订，将其分为良性、恶性潜能未定和恶性三种类型［56-57］，见表2、表3和表4。

表2 原发GIST切除后的风险分级

2013版中国GIST诊断治疗共识［57］指出:表2和表3、表4的部分参数并不一致，根据我国实际情况建议:原发肿瘤完全切除的GIST风险评估还是以表2标准为主，而表3、表4作为参考。此外，与普通型GIST相比较，SDH缺陷型GIST的危险度并不能以核分裂象来评估。其核分裂象少的也可能发生肝转移，核分裂象多的也可能不发生肝转移。

表3 GIST患者的预后(基于长期随访资料)

表4 GIST的良恶性及其相应ICD-O编码

最近，NCCN指南2014年第2版建立了GIST风险分层指南，该指南主要内容为［58］应结合GIST部位来判断肿瘤的生物学行为，大多数胃GIST总体上呈现惰性的生物学行为，小于2cm的GIST一般为良性的;与胃GIST相比，小肠GIST更具有侵袭倾向，大肠GIST常见于直肠，即使其小于2cm，也倾向于具有侵袭性的生物学行为，有核分裂能力的可复发及转移，故一般视为恶性。c-kit或PDGFRA突变与肿瘤表型存在一定的相关性，但是突变并不与GIST的生物学潜能密切相关，因此，基因突变尚未作为判断GIST预后的指标。尽管NCCN指南与中国共识存在小的差异，但对GIST的预后评估标准大体是一致的。

4 存在的问题及展望

迄今为止，野生型GIST发病机制仍尚不十分明确，它并非是单一的GIST种类，而是一个由生物特性迥异的多个亚群组成的家族，其基因分子发病机制也可能不全相同，这一领域还需更进一步深入研究。GIST对传统化疗不敏感，目前手术切除辅助分子靶向治疗和是治疗GIST的主要模式，尽管GIST分子靶向治疗已取得了不少成就，但仍有部分患者对伊马替尼产生耐药，甚至其中小部分对二线甚至三线药物也耐药。在临床上也可能存在着过度治疗或治疗不足的情况。基因突变分析在GIST预测分子靶向治疗、研究耐药机制上的作用显得越来越重要，个体化的分子靶向治疗将是未来的趋势，这方面的前瞻性研究应针对不同耐药机制而采取不同的个体化治疗策略［59］。

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