调节性T细胞在胃癌中的研究进展

凌博凡，侯　茜，陈玉超(综述)，邹　玺，王瑞平(审校)

(南京中医药大学附属医院肿瘤内科，南京 210029)



调节性T细胞在胃癌中的研究进展

凌博凡，侯茜，陈玉超(综述)，邹玺※，王瑞平(审校)

(南京中医药大学附属医院肿瘤内科，南京 210029)

摘要：调节性T细胞(Treg细胞)是人体内存在的一类功能独特的T淋巴细胞亚群，其参与了自身免疫性疾病、移植免疫、肿瘤免疫等免疫活动。研究发现，Treg细胞的过度表达帮助了肿瘤细胞的免疫逃逸，通过调节其表达水平以达到控制肿瘤细胞的免疫逃逸是近年来肿瘤研究的一大热点。该文就Treg细胞的研究近况及其在胃癌中的研究进展予以综述。

关键词：胃癌；调节性T细胞；治疗；预后

调节性T细胞 (regulatory T cells，Treg细胞)是人体内存在的一类功能独特的T淋巴细胞亚群，它能够分泌白细胞介素(interleukin，IL)4、IL-10和转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等炎性因子，抑制效应T淋巴细胞发挥作用，与多种免疫性疾病的发生或免疫状态密切相关，其不仅参与自身免疫耐受的调节，而且在肿瘤免疫和移植免疫中也具有重要的作用。目前，Treg细胞与胃癌的相关研究相对较少，现就Treg细胞的研究近况及其在胃癌中的研究进展予以综述。

1Treg细胞概述

1.1Treg细胞的分类根据Treg细胞来源可分为天然型Treg细胞和诱导型Treg细胞两种。天然型Treg细胞(CD4+CD25+Treg细胞)是由胸腺细胞自然分化而来的一个Treg细胞亚群；诱生型Treg细胞是外周成熟CD4+CD25-T细胞在受到特异性抗原刺激并在细胞因子的诱导下转化的具有Treg细胞功能特征的细胞亚群。研究证明，天然型Treg细胞是通过细胞间接触的方式起作用，如CD4+CD25+Treg细胞不与靶细胞直接接触则不能发挥抑制靶细胞活性的作用；而诱导型Treg细胞是通过细胞因子依赖途径发挥作用的[1]。

1.2Treg细胞的特征CD4+CD25+Treg 具有免疫无能性和免疫抑制性两大特性：前者表现为接受抗原刺激后，既不增殖也不分泌IL-2等T细胞活化现象；后者表现为CD4+CD25+Treg经T细胞抗原受体刺激活化后能抑制其他的CD4+和CD8+T细胞亚群及B细胞的活化和细胞因子的分泌。目前认为，CD4+CD25+Treg细胞的作用机制有以下3种[2]：①在体外，通过细胞间接触依赖机制发挥作用；②在体内，主要依靠抑制性细胞因子,如IL-10、IL-4及TGF-β等发挥作用；③通过与抗原呈递细胞的相互作用来调节机体的免疫应答。

1.3Treg细胞的鉴别方法Treg细胞表面表达高水平的 IL-2受体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4)、糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体、叉头状/翅膀状螺旋转录因子(forkhead box P3，Foxp3)，其中识别调节性T细胞最敏感的标志物是Foxp3[3-4]。此外，研究还发现CD127也可作为一种识别标志物，其表达与Foxp3呈负相关，因此亦可以通过CD127识别Treg细胞[5]。此外，还有一些表面标志物需要作进一步的研究。

2Treg细胞在胃癌方面的研究

Treg细胞在胃癌中的研究报道相对较少，同时研究结果也互有矛盾之处。

大部分临床研究提示，Treg细胞与胃癌的不良预后相关。Perrone等[6]和Liotta等[7]研究发现，Treg细胞可作为一个判断胃癌预后的独立因素，其在肿瘤组织中的高表达提示患者术后生存期缩短及较高的复发转移率。Lu等[8]研究发现，胃癌组织中Treg细胞的表达率与胃癌TNM分期及预后密切相关，Treg细胞表达水平越高，患者分期越晚，预后越差。Lee等[9]通过检测胃癌前哨淋巴结中Treg细胞的密度发现，淋巴结中高密度表达Foxp3+Treg细胞的转移阳性率高，检测下游的非前哨淋巴结，结果也是如此，故此认为，Treg细胞在胃癌转移中可能扮演了一个重要的角色，其可以成为胃癌转移治疗的一个靶点。

Treg可能通过释放某些信号因子发挥抑制淋巴细胞活化和增殖的作用，从而加速肿瘤的生长及转移。Deng等[10]抽取胃癌患者的血液发现，患者外周血中Treg细胞的含量明显高于正常人；分离患者的外周血单核细胞，并在体外与胃癌细胞株及正常胃黏膜细胞株进行联合培养后，检测上清液发现，Treg细胞的表达与缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1 alpha，HIF-1α)的表达呈正相关，同时其表达水平也与胃癌的恶性程度呈正相关，胃癌细胞在缺氧条件下可通过诱导Foxp3的表达提高HIF-1α的表达水平，加速肿瘤生长。Mizukami等[11]分别检测了Foxp3+Treg细胞在胃癌患者外周血淋巴细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、区域淋巴结淋巴细胞中的表达水平发现，Foxp3+Treg细胞在肿瘤浸润淋巴细胞中的表达率与正常患者相比差异有统计学意义[(12.4±7.5)%比(4.1±5.3)%]，但与肿瘤分期无关。同时体外实验发现，造成Treg细胞在肿瘤区域淋巴结中富集的原因可能与趋化因子配体17[chemokine (C-C motif) ligand 17，CCL17]和CCL22的高表达造成Treg向肿瘤部位聚集，从而使肿瘤局部处于免疫抑制状态，而不利于抗肿瘤免疫反应有关[11]。Yuan等[12]研究发现，高表达Foxp3的Treg细胞与胃癌TNM分期呈正相关，其还可抑制自体CD4+CD25-的T细胞增殖，引起外周T细胞的免疫耐受，且该类Treg细胞的表达水平与肿瘤微环境中的环加氧酶2及前列腺素E2的水平呈正相关。经环加氧酶2抑制剂和前列腺素E2受体拮抗剂作用后，可抑制Treg细胞的表达[12]。

亦有研究发现，在贲门癌患者的肿瘤基质中，Foxp3+Treg细胞表达水平较高者，其中位生存期较表达低者长，因此抑制Treg细胞的表达可能并不是一个合适的治疗手段[11]。尽管Foxp3+Treg细胞在Ⅳ期胃癌患者中的表达水平明显高于Ⅰ期患者，但是其表达水平与生存期无关，但Foxp3+Treg细胞富集部位与患者的预后具有相关性，Foxp3+Treg细胞分布范围小、位置相对固定的患者，其生存期较分布相对弥散者长[11]。因此认为，在胃癌患者中真正重要的是Treg细胞分布的位置及范围而并不是表达水平。

3基于Treg细胞的治疗

通常认为Treg细胞是肿瘤预后不佳的指标，所以清除Treg细胞就成为肿瘤免疫治疗的一项重要策略[13-14]。采用单克隆抗体去除CD25+细胞或阻断Treg细胞表面的CTLA-4通路是目前主要的两种治疗方案。Okita等[15]在体外扩增LAK细胞的同时加入抗CD25单克隆抗体，去除CD25+的Treg细胞后，LAK细胞的增殖能力显著上升，其杀伤性T细胞杀伤胃癌细胞株的能力也显著增强。由于T细胞的分化、增殖以及发挥免疫应答都必须先识别特异性抗原，CTLA-4与B7分子结合后，能抑制T细胞的活化、分化和增殖，使得T细胞活性下降，因此抗CTLA-4单克隆抗体免疫治疗成为一种可行的治疗手段，其单克隆抗体Ipilimumab已被应用于黑色素瘤的临床治疗[16]。在胃癌方面，Ralph等[17]在一个小型的Ⅱ期临床试验中运用抗CTLA-4单克隆抗体——Tremelimumab治疗18例晚期胃癌患者，其中1例患者肿瘤部分缓解并维持了 32 个月，4例患者病情稳定，经治疗后的患者中位生存期较对照组显著上升(17.1 个月比4.7 个月)，同时其表现出的低毒及安全更是备受关注，现该药已进入Ⅲ期临床试验阶段。

随着对肿瘤免疫学的认识及细胞免疫治疗研究的深入，越来越多的免疫治疗药物已经进入临床试验阶段，而某些药物也已开始在临床应用。美国食品药品管理局近期也批准了多个肿瘤免疫治疗药物进入临床，如上文中提及的Ipilimumab已被批准用于黑色素瘤的临床治疗，并有大量免疫治疗药物进入Ⅲ期临床试验。

4小结

目前，肿瘤的免疫治疗较其他治疗方式，无论在方法还是有效率方面都有着一定的差距，但是这种治疗方法相对安全、低毒，因而近来也受到了广泛关注，可以说有着较大的发展空间。Treg细胞以其独特的免疫抑制作用，在胃癌的免疫逃逸、转移迁移中扮演着重要的角色，影响着人体抗肿瘤免疫应答以及肿瘤的发生、发展及转归。如何有效地控制机体的Treg 细胞、改善机体抗肿瘤免疫抑制状态是胃癌免疫治疗的关键。准确地把握Treg细胞的特点，就有可能为胃癌的治疗探索出一条有效的诊疗途径。

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Research Progress of Regulatory T Cell in Gastric Cancer

LINGBo-fan,HOUQian,CHENYu-chao,ZOUXi,WANGRui-ping.

(DepartmentofOncology,AffiliatedHospitalofNanjingUniversityofTCM，Nanjing210029，China)

Abstract:Regulatory T cells (Treg) is a T lymphocyte subset with unique function in human body,which participate in autoimmune disease,transplantation immunity,tumor immunity and so on.Researches showed that,the overexpression of Treg cell help the immune escape of tumor cells,therefore regulating the expression of Treg cell could control the tumor cell immune escape,has become a hot spot in the field in recent years.Here reviews the recent progress of Treg cells and its role in gastric cancer.

Key words:Gastric cancer； Regulatory T cells； Treatment； Prognosis

基金项目：2011江苏省中医药局开放课题项目(JD11028)，江苏省中医院院级课题(Y12010)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.016

中图分类号：R735.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0426-03

收稿日期：2013-08-20修回日期：2014-06-24编辑：伊姗