二甲双胍联合来曲唑对多囊卵巢综合征促排卵88例的临床分析

王桂芝 王雪梅

1.河南省南阳市宛城区第一人民医院妇产科，河南南阳 473000 ；2.河南省妇幼保健院生殖中心，河南郑州 450052

多囊卵巢综合征（PCOS)是一种常见的妇科内分泌疾病。在临床上以雄激素过高的临床或生化表现、持续性无排卵、卵巢多囊改变为特征，常伴有胰岛素抵抗（IR)和高胰岛素血症(HI)及肥胖[1]。该研究选取2013年1月—2014年9月在该院治疗的患者，用二甲双胍联合来曲唑治疗PCOS,观察其对胰岛素抵抗及氯米芬抵抗的患者排卵情况，获得良好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择在河南省妇幼保健院生殖中心就诊的合并胰岛素抵抗及氯米芬抵抗的PCOS 患者共88 例，年龄20～40 岁，平均年龄29.3 岁，不育年限2～5年，平均2.48年。将患者随机分为对照组50 例和实验组38 例，所有患者肝肾功能、血脂及月经第3 天测定性激素6 项均正常，子宫输卵管造影至少一侧通畅，无慢性疾病及不良嗜好；3月内未用过促排卵药物；男方精液正常。两组年龄、体重指数、生育次数、身体状况、不孕年限、闭经时间等差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准

①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；③多囊卵巢巢多囊改变：超声提示一侧或双侧卵巢直径2～9 mm 的卵泡≥12 个，和/或卵巢体积≥10 mL。3 条中符合2条，并排除其他高雄激素疾病，即可诊断为PCOS[1]；氯米芬抵抗标准：氯米芬（从50 mg/d 始，每月增加50～150 mg/d，每月用5d）无排卵；胰岛素抵抗标准：空腹胰岛素>20 mu/L。

1.3 方法

对照组：于月经第3-7 d 口服来曲唑片2.5 mg,qd；实验组：来曲唑（用法同前）+二甲双胍片（500 mg,tid,3 餐中服药）；两组均治疗3 个月。月经第8 天始，阴道B 超观察卵泡发育及排卵情况。卵泡直径≥18 mm 时，肌注人绒毛膜促性腺激素（HCG)10 000 u诱发排卵。

1.4 统计方法

应用SPSS11.0 统计软件对数据进行分析处理，计数资料用百分数表示，采用χ2检验；P 值<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

对照组50 例，32 例患者有排卵，恢复排卵率为64%（32/50）；实验组38 例，31 例有排卵，恢复排卵率为81.58%;两组排卵例数及排卵率比较差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组治疗后排卵率比较[n（%）]

3 讨论

PCOS 是以持续无排卵、高雄激素血症或IR 及HI 为特征的内分泌紊乱的症候群。多发生于青春期及育龄期女性。育龄妇女中PCOS 的发病率为5%～10%，占无排卵不孕患者的30%～60%，甚至有报道高达75%[2]。

该研究对来曲唑治疗PCOS 患者和二甲双胍联合来曲唑治疗PCOS 患者的促排卵效果进行对照研究表明:实验组恢复排卵率81.58%(31/38)优于对照组64%(32/50)。PCOS 患者由于内分泌失调，卵泡成熟障碍和无排卵，导致无排卵性不孕，故促排卵治疗是关键。目前临床一线促排卵药仍为氯米芬，它能刺激卵泡生长；促进排卵，其排卵率可达70%～80%。但因氯米芬的抗雌激素作用，可抑制子宫内膜生长，不利于胚胎着床；也可减少宫颈粘液分泌，阻碍精卵结合；同时发生未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS)及卵巢过度刺激综合征（HOSS）等并发症，目前有20%～25%的患者对氯米芬无反应[3]。近年来应用来曲唑促排卵，获得满意的疗效。来曲唑为第三代非甾体芳香化酶抑制剂，抑制芳香化酶的活性，减少体内雌激水平，使其对下丘脑-垂体的负反馈作用解除，内源性促性腺激素分泌增加，促进卵泡发育与排卵。来曲唑不影响子宫内膜及宫颈粘液的性状，还能够限制卵泡刺激素释放过多，减少过多排卵及OHSS[4]。该研究证明：来曲唑对氯米芬抵抗的PCOS 患者，仍有促进优势卵泡生长，恢复排卵，取得良好的促排卵效果。但其单独运对胰岛素抵抗及高胰岛素血症的患者的促排卵效果不理想。陈晓燕等[5]研究表明60%～75%PCOS 患者表现不同程度的外周组织胰岛素抵抗及高胰岛素血症。过量胰岛素作用于垂体胰岛素受体，增加黄体生成素释放并促进卵巢及肾上腺分泌雄激素，又可抑制性激素结合蛋白合成，使游离睾酮增加，引起高雄激素血症[1]。单用来曲唑对有胰岛素抵抗患者促排卵效果差。有IR 患者常用胰岛素增敏剂二甲双胍，提高PCOS 妇女的排卵率[6]。二甲双胍可抑制肝脏合成葡萄糖，增加外周组织对胰岛素的敏感性。通过降低血胰岛素水平达到纠正高雄激素状态，改善卵巢排卵功能，提高促排卵效果。二甲双胍可直接抑制卵巢及肾上腺的雄激素分泌，间接降低黄体生成素、雄激素水平及17-羟孕酮水平[7]。故用二甲双胍联合来曲唑治疗胰岛素抵抗及氯米芬抵抗的PCOS 患者是对因治疗。二甲双胍能减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗症状，降低空腹胰岛素水平，改善高雄激素血症，增加促排药的敏感性，恢复排卵。该研究发现二甲双胍与来曲唑联合应用于PCOS 患者促排卵治疗具有协同作用，和单用来曲唑促排卵相比，可更加有效提高排卵率，因而对于胰岛素抵抗及氯米芬抵抗的多囊卵巢综合征用二甲双胍联合来曲唑促排卵更能提高排卵率。该研究无一例发生HOSS;目前还没有证据表明二甲双胍与孕早期接受该药治疗PCOS 患者的重大出生缺陷风险增加[8]。是一种安全有效的方法。值得推广应用。

[1]谢幸，苟文丽.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2013：359-362.

[2]丰有吉，沈铿.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2011:256，

[3]RahmaniE,Ahmadi S,Motamed N,et al.Dosage optimization for letrozole treatment in clomiphene-resistant patients with polycysticovary syndrome:a prospective interventional study[J].Obstet Gynecol Int,2012:758508.

[4]李予.来曲唑、他莫昔芬和氯米芬治疗多囊卵巢综合征不孕疗效比较[J].中国实用妇科与产科杂志，2011,27（8）：606-608.

[5]陈晓燕，郑建淮，曹缵孙，等.二甲双胍治疗多囊卵巢综合征28 例疗效分析[J].中国实用妇科与产科杂志，2002,18（7）：418.

[6]Tang T,Lord JM,Nornsan RJ,et al.Insulin-sensitising drugsfor women with polycystic ovary syndrome,oligoanmenorhea,and subfertility[J].Cochrane Database Syst Rev,2012;5:CD003053.

[7]徐蓓，朱桂金.多囊卵巢综合征的高雄激素血症及其治疗[J].中国实用妇科与产科杂志，2007,23(9):669-671.

[8]Cassina M,Dona M,Dl Glanantonlo E,et al.First-trimester exposure to metformin and risk of birth defevts:a systematic review and meta-analy sis[J].Human Reproduction Update，2014，20（5）：656-669.