急危重病免疫功能紊乱的研究进展

甘 琳，李 倩

(皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽芜湖 241001)

急危重症患者因严重的创(烧)伤、中毒及感染等应激，神经—体液调节机制被激活，各种应激激素及炎症介质、细胞因子分泌异常，机体出现一系列病理生理改变。有学者提出持续性炎症—免疫抑制分解代谢综合征(persistent inflammation immuno-suppression catabolism syndrome，PICS)［1］的观点，即急危重症患者同时面临着持续性炎症、免疫功能紊乱、继发感染和严重的高蛋白、能量消耗等几大难题，相互之间形成恶性循环并长期困扰着人类。免疫功能紊乱在急危重症发生、发展过程中扮演重要角色，以细胞免疫功能紊乱尤为突出。

严重的创伤、手术、感染等作为常见的应激因素，一方面可立即启动急危重症患者的免疫应答机制，包括细胞免疫及体液免疫，使机体免于疾病及各种有害因素的侵袭;另一方面，由下丘脑—垂体—肾上腺轴和“胆碱能抗炎通路”组成的复杂的神经—内分泌—免疫网络系统在急性期之后脓毒症的发生发展过程中可能起负向调控作用［2］。早期机体多表现为强烈的炎症反应、免疫亢进，但短暂的免疫功能亢进随后多立即转变为免疫抑制甚至免疫麻痹，促炎反应可能转变为抗炎反应并最终走向炎症/抗炎交替制衡而进一步加重免疫功能障碍，导致病情错综复杂。

1 严重创(烧)伤与免疫功能

严重创(烧)伤后机体细胞免疫功能变化主要与创(烧)伤后脓毒症密不可分［3］。但有研究报道，未发生脓毒症的早期烧(创)伤患者外周血 CD4+CD25+调节性 T细胞(CD4+CD25+Treg)占CD4+T淋巴细胞百分比均明显增高，CD4+CD25+Treg对T淋巴细胞增殖的抑制显著增强，这主要与 CD4+CD25+Treg分泌的白细胞介素4(IL-4)、IL-5及IL-10等抑制性细胞因子显著升高有关［4］。Treg可调节淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞的免疫功能状态而参与创(烧)伤患者的免疫紊乱。除了CD4+CD25+Treg之外，严重的烧伤还可以激活另一种Treg即自然杀伤T淋巴细胞，它一方面可通过释放IL-4和干扰素-γ(TNF-γ)等细胞因子而激活免疫系统，促进巨噬细胞及中性粒细胞的杀菌活性，另一方面亦可因炎症因子过渡激活而导致多脏器功能障碍综合征(MODS)［5］。

此外，研究发现严重烧伤患者早期外周血树突状细胞(DC)数量减少，且烧伤面积越大、烧伤程度越严重则DC减少越明显，患者发生脓毒症的概率也随之增加［6］。DC作为重要的专职抗原呈递细胞，在启动特异性免疫应答中发挥重要作用，DC数量减少直接导致机体免疫功能低下。van den Berg等［7］发现烧伤患者DC对T细胞的刺激能力减弱，而这并不利于创面的愈合。

2 急性农药中毒与免疫功能

张国林等［8］等发现急性有机磷农药中毒患者外周血CD3+、CD4+T淋巴细胞计数明显低于正常对照组，且与中毒程度(轻、中、重度)有关。在急性百草枯中毒患者体内也可检测到免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 及补体 C3、C4 降低［9］。急性农药中毒患者免疫功能紊乱主要与:(1)毒物对免疫器官及免疫细胞的直接损害，造成细胞免疫功能低下;(2)中毒后机体释放大量氧自由基，对组织器官尤其是对肾脏的损害，造成蛋白大量丢失，同时急性期患者蛋白质—能量摄入不足均可导致体液免疫功能低下;(3)细胞因子/炎症介质分泌失衡，且随着中毒程度的加重，这种炎症失衡现象更明显，最终将会导致多脏器功能障碍综合征(MODS)［10］。

3 急性重症胰腺炎与免疫功能

急性重症胰腺炎(severe acute panreatitis，SAP)又称急性坏死性胰腺炎，以胰腺大量坏死伴细胞因子活化为特征，严重者可进展为脓毒症、MODS等，研究发现患者外周血CD3+、CD4+淋巴细胞计数和 CD4+/CD8+比值下降［11］。此外，分泌型IgA(SecretoryIgA，sIgA)在 SAP 的肠道免疫应答中发挥重要作用。sIgA可与肠道致病菌特异性结合形成抗原抗体复合物，发挥抑菌、杀菌作用;同时还可以通过调节T细胞活性、增强单核细胞活性、抑制自然杀伤细胞(NK细胞)活性、调理吞噬细胞的吞噬活性等［12］从而调节机体的免疫功能。SAP免疫紊乱机制未明，动物实验显示，SAP免疫紊乱与Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)有关，TLRs广泛分布于巨噬细胞、树突状细胞等表面，在固有免疫及适应性免疫中起重要作用，TLR2、TLR4和TLR9可能直接或间接参与SAP的发病及脓毒症的发生［13］。

4 脓毒症、MODS与免疫功能

严重的创伤、烧伤及外科手术所诱发的全身性感染均可导致脓毒症，而MODS是脓毒症后期难以避免的常见并发症之一。参与脓毒症及MODS免疫功能障碍的细胞包括淋巴细胞、Treg、单核巨噬细胞及DC等各种免疫细胞［14］，其中，Treg被认为是脓毒症细胞免疫中重要的T细胞亚群之一，脓毒症患者外周血CD4+CD25+Treg明显升高，它可以通过过表达表面分子淋巴细胞毒性相关抗原-4(CTLA-4)、释放抑制性细胞因子、膜标记分子或抑制促炎因子(包括IL-2、IL-10、TGF-13)、叉头翼状螺旋转录因子 3(Foxp3)等的生成，诱导T细胞凋亡［15-18］，而T细胞及DC凋亡增加可能是脓毒症免疫紊乱的重要环节之一。此外，脓毒症患者CD14+单核细胞人白细胞DR抗原(CD14+HLA-DR)表达率降低，Volk［19］等则提出以 CD14+HLA-DR ＜30%定义为脓毒症免疫抑制，提示患者病情严重、预后差［20］。细胞因子和(或)炎症介质分泌失常可显著影响各种免疫细胞的分化与功能而间接导致脓毒症免疫紊乱［21］，最常见的如高迁移率族蛋白B1(HMGB1)作为脓毒症晚期的一种炎症介质，可显著影响树突状细胞(DC)的分化、T淋巴细胞的功能并直接诱导 MODS［22］。

近年来基因水平的研究表明，微小RNA(microRNA，miRNA，miR)与机体免疫调节关系密切。miR是一类由19～25个核苷酸组成的内源性非编码单链RNA，它既能促进炎性因子释放引起免疫亢进，又能诱导细胞凋亡或降解炎性因子引起免疫抑制。业已发现 miR-1d、7、148、204、210、216和296等多种miR可以促进细胞凋亡，miR-214则抑制细胞凋亡［23］;miRNA-146a 与内毒素耐受有关［24］，miRNA-155与脓毒症休克有关［25］，而外周血 miRNA-150、miRNA-146a和miRNA-223更被视作脓毒症特异性的血清标志物［26-27］。

5 急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome，ACS)与免疫功能

有研究报道急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)及不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)患者外周血 CD3+、CD8+T淋巴细胞下降，CD4+/CD8+比值上升，IgG 及 C3、C4 升高［28］，这种细胞免疫功能的低下及体液免疫亢进可促成免疫复合物的形成及沉淀、内皮细胞损伤、血小板的黏附与聚集及脂质沉积，而这些与冠心病粥样斑块的形成密切相关［29］。

6 急危重病免疫功能紊乱的调理

免疫紊乱与各种急危重病的发生及发展息息相关，调整机体的免疫应答反应来干预疾病的进展是当今的研究热点之一，包括免疫营养素及免疫增强剂的应用。

目前已在临床应用的免疫营养素包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸、核苷酸和生态免疫营养制剂。免疫营养素不仅可以改善患者的营养状态还可以改善危重患者的细胞免疫功能状态，在减少感染发生率、减轻炎症反应、缩短住院时间等方面具有一定的优势［30］。基于免疫抑制甚至免疫麻痹的免疫增强剂主要用于严重脓毒症的治疗，目前研究较多的有粒—巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)，干扰素-γ(INF-γ)、胸腺肽(Tα-1)、IL-17 和负性共刺激因子PD-1。研究表明这些药物能够改善患者的免疫状态，增强机体抵御病原微生物的能力，减少继发感染发生率，降低病死率［31］。

免疫调理治疗曾一度让人们在攻克急危重症的道路上看到希望，但临床上关于免疫营养素及免疫增强剂的确切疗效各家报道不一，且在剂型、使用途径及用量、使用时机等方面也存在较大争议。此外，临床工作中缺乏监测免疫功能状态的客观、有效的指标和完整的评估体系，这些因素均导致免疫调理治疗开展受限。

7 结语与展望

综上所述，急危重症病人多合并有不同程度的免疫功能紊乱并与病情进展及预后密切相关，但其确切机制仍不明。免疫调理治疗虽然备受关注，但目前的研究多局限于动物实验而并未得到广泛应用。免疫功能紊乱或是免疫调理治疗均有待更深入的研究。

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