血管内皮细胞生长因子对胃癌树突状细胞作用的研究进展

郑小华++何守搞

【关键词】血管内皮细胞生长因子；树突状细胞；胃癌

中图分类号：R735.2文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.021

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发生率与死亡率趋势有所增加[1]。胃癌的发病率及死亡率严重威胁人类健康，因此对胃癌早期诊断及探索新的辅助疗法成为科学研究的重点。树突状细胞（dendritic cell，DC）可通过诱导免疫应答或者免疫耐受对宿主免疫反应起着关键调节作用。血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在多种肿瘤组织高表达，可通过调节血管和淋巴管生成，促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移。大量研究证明，其还具有免疫调节功能，可通过下调DC功能而促进免疫逃逸的发生[2]。为阐明VEGF与DC在胃癌中的作用机制，笔者就近年来VEGF对胃癌DC作用的相关研究进展作如下综述。

1DC的特性与生物学功能

树突状细胞（dendritic cell，DC）起源于骨髓CD34+造血祖细胞，在各种细胞因子的作用下分化为DC前体细胞、未成熟DC、成熟DC。从骨髓来源的DC前体细胞，在各种因素的刺激下分化为未成熟的DC，它摄取、处理抗原的能力很强。未成熟DC在摄取加工抗原或接受某些刺激因素后随之分化为成熟DC。成熟的DC能高表达表面成熟标志分子CD83及细胞表面辅助分子如人类白细胞抗原HLADR、CD80、CD86等。成熟的DC处理抗原能力较弱，其主要功能是抗原提呈作用，被认为是体内功能最强的抗原提呈细胞（antigenpresenting cell，APC）。成熟的CD将抗原呈递给初始T淋巴细胞，经DC刺激后，初始的CD4+T细胞和CD8+T细胞分化为不同功能的特异性效应T细胞。DC还可刺激自然免疫系统中的相关细胞， 例如自然杀伤细胞、巨噬细胞以及肥大细胞等[3]。DC亦可通过与B淋巴细胞相互作用或间接诱导CD4+ T辅助T细胞增殖分化。这些起关键作用的DC，激活了细胞免疫和T细胞依赖的体液免疫，在机体免疫反应的启动和调控中起着重要的作用[4]。

2VEGF的蛋白结构及其功能

VEGF属于VEGF家族，通常又称为VEGFA，其家族成员还包括胎盘生长因子（placenta growth factor，PlGF）、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。VEGFA 基因是一分子量为35 kD～46 kD同型二聚体的高度糖基化的碱性蛋白，位于 6p21.3， 全长 28 kb， 编码 VEGFA 的基因约14 kb， 由 8 个外显子和 7 个内含子组成。其同源受体有三种酪氨酸激酶受体，即VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。VEGFA、VEGFB 和 PGF可结合VEGFR1；VEGF主要激活VEGFR2；VEGFC 和 VEGFD 激活VEGFR3。VEGF家族成员与不同的受体结合引起一系列的信号传导，能特异性地促进内皮细胞分裂、增殖及迁移， 刺激肿瘤血管生成，在肿瘤形成过程中起重要作用。尤其是VEGFR2通常限于血管内皮细胞表达，并且被广泛地认为是驱动的血管生成的主要受体[5]。VEGF及其受体的高表达与胃癌患者的病理类型、浸润深度、淋巴转移、血管密度（MVD）、预后差呈正相关[6]。

3VEGF对DC功能的影响

3.1VEGF抑制DC的成熟与分化

大量实验证实VEGF作为肿瘤分泌的免疫抑制因子，抑制DC的分化与成熟，影响其抗原递呈功能。DC表面有VEGFR受体的表达，VEGF对CD34+造血干细胞向DC的分化具有强烈的抑制作用， 其可能的机制之一是由于VEGF抑制了NFκB信号通路而发挥阻碍DC的作用，进而影响细胞毒性T细胞的扩增、活化及对肿瘤细胞杀伤作用的敏感性，这一系列连锁反应促使免疫逃逸的发生。高度侵袭性黑色素瘤内的DC功能障碍与转化生长因子β1 （transforming growth factorβ1，TGFβ1）和VEGF等可溶性因子作用相关，而敲除其中的某一个可溶性因子可部分恢复脾脏内DC的功能[7]。有研究指出[8]，肿瘤分泌的免疫抑制因子（IL6，TGFβ1，IL10和VEGF）可下调DC表面的共刺激的分子CD80、CD86的表达，诱导APC耐受性表型。肿瘤分泌的上述因子使CD的交叉呈递能力受损，进一步抑制肿瘤特异性CD8+CTL的活化和细胞毒性的功能，机体的免疫细胞便不能识别肿瘤细胞表面的抗原，促使肿瘤细胞不断增殖并向恶性方向发展[9]。在DC培养液中加入不同的VEGF和LPS（脂多糖，DC诱导剂），通过流式细胞技术检测发现DC表面成熟标记分子CD80，CD83和CD86的表达水平前者显著低于后者，提示异常表达的VEGF影响了不同表型的DC分布[10]。上述研究结果佐证了目前许多学者的观点，他们认为宿主DC功能缺陷的主要原因是肿瘤细胞释放的免疫抑制因子作用于DC，改变了其表面分子的表达，DC便不能正常识别肿瘤抗原及诱发机体抗肿瘤的免疫效应。总之DC的成熟及分化与肿瘤微环境的抑制或激活信号的复杂网络调控紧密相关，异常调节DC可能会导致肿瘤免疫逃逸的发生。

3.2VEGF相关信号通道对DC功能的影响

STAT3是一种具有信号转导和转录因子双功能的蛋白，许多研究证明STAT3不仅促进肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡，而且还调控肿瘤血管生成和诱发机体免疫耐受。STAT3过度磷酸化使DC分化成熟障碍[11]。Hong CH等[12]在砷诱导的皮肤癌的研究中发现，砷诱导STAT3活化和角化细胞产生VEGF，同时DC的免疫应答作用受到抑制，说明STAT3VEGF信号通道可能参与调控DC的成熟与分化。在低氧条件下缺氧诱导因子1α（HIF1α）能增加下游产物VEGF基因的转录。Garufi A等[13]在结肠癌细胞中加入HIF1的激活阻滞剂（锌处理剂），可下调COX2的表达及抑制其下游产物 PGE（2）/VEGF的产生，同时DC表面共刺激分子CD80和CD86表达上升，DC的免疫作用又得到恢复。提示HIF1可能介导COX2PGE（2）/VEGF信号轴调控DC表面分子的表达。TGFβ1可直接刺激VEGF的表达，从而促进肿瘤新生血管的生成、肿瘤的增殖和迁徙。Novitskiy SV[14]在TGFβ1受体TGFBR2缺失的小鼠模型的研究中发现该鼠瘤组织中DC抗原提呈作用增加了，并刺激产生大量的抗原特异性T细胞，而 VEGF的表达量明显下降，说明DC功能的发挥可能受TGFβ1TGFBR2VEGF信号轴的调控。

4VEGF与DC在胃癌发生、发展中的关系

胃癌的发生涉及多方面因素，包括：环境因素、宿主基因突变或缺失、肿瘤干细胞异常表达及肿瘤免疫抑制等因素相互作用的结果。正常情况下机体免疫系统可以杀死衰老和肿瘤细胞，其中DC能识别肿瘤细胞表面抗原并将之呈递给T细胞，从而诱导免疫应答的发生，但肿瘤微环境内存在许多抑制免疫的因素。诸如VEGF基因的过度表达就是其中的因素之一。VEGF和DC在胃癌发病的分子机制是目前研究热点之一。多数学者认为，一方面VEGF促进肿瘤血管形成进而为肿瘤细胞增殖、侵袭提供营养；另一方面VEGF通过影响DC的成熟与分化而抑制机体免疫应答。杨峰等人[15]研究147例胃癌患者发现，VEGF在胃癌组织的表达明显高于癌旁组织，而胃癌组织中DC的浸润密度低于癌旁组织，两者呈现负相关。胃癌侵袭深度、TNM分期与VEGF的高表达呈正相关，但与DC表面分子S100表达量呈负相关[16]。与胃癌腹膜转移密切相关的M2型巨噬细胞高表达VEGF，而DC表面的CD80，CD86 分子呈低表达[17]。Wang Z等[18]发现胃癌术后患者血清中细胞因子IL6、IL10和VEGF的表达水平较术前明显降低；同时术后患者外周血中免疫细胞如DC、CD4+、NK细胞比例升高。Shi Y等[19]构建缺乏免疫功能的小鼠胃癌细胞（MFC）模型，在该研究中发现MFC细胞的上清液可抑制LPS诱导的DC的成熟和交叉呈递作用，敲除VEGF基因表达的子代MFC细胞其免疫功能得到恢复，大大削弱了小鼠MFC细胞的致瘤性，小鼠的生存性也得到了显著的改善。上述研究结果提示肿瘤微环境内高浓度VEGF的表达可通过抑制DC的成熟、分化，使机体免疫反应不能正常进行。而肿瘤微环境改变后机体免疫功能的恢复可能是通过VEGF等免疫抑制因子表达下调，成熟DC诱发一系列新的免疫反应而实现的。总之，VEGF对DC的调控作用与胃癌的发生、发展密切相关，两者在胃癌治疗上的应用有很好的前景。

5VEGF的靶向治疗及DC疫苗在胃癌治疗的应用前景

目前单克隆抗体、酪氨酸激酶、VEGF 捕捉物以及重组人血管内皮抑制素等已成为抗肿瘤血管生成的主要药物。这些药物在临床治疗中取得一定成效，但也出现不良反应及某些强效的VEGF抑制剂可能会增加肿瘤缺氧，影响抗肿瘤免疫力的发挥[20]。为解决这些问题，开发新的药物，合理有效地搭配其他治疗方案是我们急需解决的问题。国外学者也在积极探索新型抗肿瘤血管生成药。Wang W 等[21]报道的新型的索拉非尼衍生物（DCT015）被认为是治疗胃癌的一种很有前途的抗癌药物，它可下调VEGF诱导VEGFR2磷酸化及降低下游关键蛋白的磷酸化，进而抑制胃癌细胞增殖、促进凋亡、抑制内皮细胞的迁移和血管形成。Du Four S等[22]对阿西替尼在小鼠黑色素瘤模型的研究中发现其处理后瘤块表面积缩小，小鼠脾内T细胞显著增加，特别是增加CD8+细胞的数量及DC成熟标记物CD80 的表达，这说明阿西替尼既有抗肿瘤血管生成，又有调节免疫的作用。研发此类新型药物将在胃癌治疗中发挥更好的作用。近年来，DC疫苗与传统方法联合应用是一种新的治疗方法。DC和细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokineinducedkiller，CIK）构成的免疫治疗方案在胃癌术后患者的治疗中取得了疗效，其机制是DC分泌IL2、IL12、IFRγ等细胞因子，促进CIK增殖，显著提高CIK细胞的杀瘤活性[23]。使用该疗法后的胃癌患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比例均升高[24]。该疗法联合常规化疗有抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤增殖信号通道，且与化疗药物起到疗效协同作用，减少耐药的发生[25]。另外选择特异的抗原负载DC以诱导机体免疫抗肿瘤效应是当前研究的热点。Li C等[26]制成能与肿瘤细胞融合的同种异体DC疫苗联合细胞因子的疗法可诱导抗原特异性细胞毒淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）生成和增强胃癌免疫治疗功效。Lin等[27]基于黑色素瘤抗原基因3（melanoma antigenencoding gene3， MAGE3）在胃癌中高表达，构建携带AGEA3基因的慢病毒载体（LVS），转导DC后稳定表达MAGEA3和较高表达CD80、CD86和HLADR细胞的比例，同时诱导CTL，结果提示用抗原转导的DC可获得特异性抗肿瘤反应，这种方法将在胃癌治疗和预防肿瘤转移和复发有着巨大的潜力。总之探索和研发抗肿瘤血管生成的新药物、特异的DC疫苗及合理的治疗方案，对提高疗效，减少药物不良反应，提高患者的生存期有很大的价值。

6总结与展望

肿瘤微环境通过分泌VEGF等免疫抑制因子来抑制DC的活性，从而介导肿瘤细胞免疫逃逸的发生，但其具体分子调控机制期待深入研究。研究者们在以VEGF为靶点的抗肿瘤血管生成和DC 疫苗为基础的抗肿瘤免疫治疗方面进行了大量探索，也在胃癌治疗中取得一定成果。但对晚期胃癌治疗效果仍未取得突破性进展，新的治疗策略需综合考虑患者自身遗传学背景和肿瘤细胞生物学特性，化疗、分子靶向药物及多靶向药物联合治疗起到相辅相成作用，这种医治策略将会成为一种新的趋向。

参考文献

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（收稿日期：2016-06-19修回日期：2016-08-09）

（编辑：梁明佩）

郑小华 何守搞

【关键词】血管内皮细胞生长因子；树突状细胞；胃癌

中图分类号：R735.2文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2016.04.021

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发生率与死亡率趋势有所增加[1]。胃癌的发病率及死亡率严重威胁人类健康，因此对胃癌早期诊断及探索新的辅助疗法成为科学研究的重点。树突状细胞（dendritic cell，DC）可通过诱导免疫应答或者免疫耐受对宿主免疫反应起着关键调节作用。血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在多种肿瘤组织高表达，可通过调节血管和淋巴管生成，促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移。大量研究证明，其还具有免疫调节功能，可通过下调DC功能而促进免疫逃逸的发生[2]。为阐明VEGF与DC在胃癌中的作用机制，笔者就近年来VEGF对胃癌DC作用的相关研究进展作如下综述。

1DC的特性与生物学功能

树突状细胞（dendritic cell，DC）起源于骨髓CD34+造血祖细胞，在各种细胞因子的作用下分化为DC前体细胞、未成熟DC、成熟DC。从骨髓来源的DC前体细胞，在各种因素的刺激下分化为未成熟的DC，它摄取、处理抗原的能力很强。未成熟DC在摄取加工抗原或接受某些刺激因素后随之分化为成熟DC。成熟的DC能高表达表面成熟标志分子CD83及细胞表面辅助分子如人类白细胞抗原HLADR、CD80、CD86等。成熟的DC处理抗原能力较弱，其主要功能是抗原提呈作用，被认为是体内功能最强的抗原提呈细胞（antigenpresenting cell，APC）。成熟的CD将抗原呈递给初始T淋巴细胞，经DC刺激后，初始的CD4+T细胞和CD8+T细胞分化为不同功能的特异性效应T细胞。DC还可刺激自然免疫系统中的相关细胞， 例如自然杀伤细胞、巨噬细胞以及肥大细胞等[3]。DC亦可通过与B淋巴细胞相互作用或间接诱导CD4+ T辅助T细胞增殖分化。这些起关键作用的DC，激活了细胞免疫和T细胞依赖的体液免疫，在机体免疫反应的启动和调控中起着重要的作用[4]。

2VEGF的蛋白结构及其功能

VEGF属于VEGF家族，通常又称为VEGFA，其家族成员还包括胎盘生长因子（placenta growth factor，PlGF）、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE。VEGFA 基因是一分子量为35 kD～46 kD同型二聚体的高度糖基化的碱性蛋白，位于 6p21.3， 全长 28 kb， 编码 VEGFA 的基因约14 kb， 由 8 个外显子和 7 个内含子组成。其同源受体有三种酪氨酸激酶受体，即VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。VEGFA、VEGFB 和 PGF可结合VEGFR1；VEGF主要激活VEGFR2；VEGFC 和 VEGFD 激活VEGFR3。VEGF家族成员与不同的受体结合引起一系列的信号传导，能特异性地促进内皮细胞分裂、增殖及迁移， 刺激肿瘤血管生成，在肿瘤形成过程中起重要作用。尤其是VEGFR2通常限于血管内皮细胞表达，并且被广泛地认为是驱动的血管生成的主要受体[5]。VEGF及其受体的高表达与胃癌患者的病理类型、浸润深度、淋巴转移、血管密度（MVD）、预后差呈正相关[6]。

3VEGF对DC功能的影响

3.1VEGF抑制DC的成熟与分化

大量实验证实VEGF作为肿瘤分泌的免疫抑制因子，抑制DC的分化与成熟，影响其抗原递呈功能。DC表面有VEGFR受体的表达，VEGF对CD34+造血干细胞向DC的分化具有强烈的抑制作用， 其可能的机制之一是由于VEGF抑制了NFκB信号通路而发挥阻碍DC的作用，进而影响细胞毒性T细胞的扩增、活化及对肿瘤细胞杀伤作用的敏感性，这一系列连锁反应促使免疫逃逸的发生。高度侵袭性黑色素瘤内的DC功能障碍与转化生长因子β1 （transforming growth factorβ1，TGFβ1）和VEGF等可溶性因子作用相关，而敲除其中的某一个可溶性因子可部分恢复脾脏内DC的功能[7]。有研究指出[8]，肿瘤分泌的免疫抑制因子（IL6，TGFβ1，IL10和VEGF）可下调DC表面的共刺激的分子CD80、CD86的表达，诱导APC耐受性表型。肿瘤分泌的上述因子使CD的交叉呈递能力受损，进一步抑制肿瘤特异性CD8+CTL的活化和细胞毒性的功能，机体的免疫细胞便不能识别肿瘤细胞表面的抗原，促使肿瘤细胞不断增殖并向恶性方向发展[9]。在DC培养液中加入不同的VEGF和LPS（脂多糖，DC诱导剂），通过流式细胞技术检测发现DC表面成熟标记分子CD80，CD83和CD86的表达水平前者显著低于后者，提示异常表达的VEGF影响了不同表型的DC分布[10]。上述研究结果佐证了目前许多学者的观点，他们认为宿主DC功能缺陷的主要原因是肿瘤细胞释放的免疫抑制因子作用于DC，改变了其表面分子的表达，DC便不能正常识别肿瘤抗原及诱发机体抗肿瘤的免疫效应。总之DC的成熟及分化与肿瘤微环境的抑制或激活信号的复杂网络调控紧密相关，异常调节DC可能会导致肿瘤免疫逃逸的发生。

3.2VEGF相关信号通道对DC功能的影响

STAT3是一种具有信号转导和转录因子双功能的蛋白，许多研究证明STAT3不仅促进肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡，而且还调控肿瘤血管生成和诱发机体免疫耐受。STAT3过度磷酸化使DC分化成熟障碍[11]。Hong CH等[12]在砷诱导的皮肤癌的研究中发现，砷诱导STAT3活化和角化细胞产生VEGF，同时DC的免疫应答作用受到抑制，说明STAT3VEGF信号通道可能参与调控DC的成熟与分化。在低氧条件下缺氧诱导因子1α（HIF1α）能增加下游产物VEGF基因的转录。Garufi A等[13]在结肠癌细胞中加入HIF1的激活阻滞剂（锌处理剂），可下调COX2的表达及抑制其下游产物 PGE（2）/VEGF的产生，同时DC表面共刺激分子CD80和CD86表达上升，DC的免疫作用又得到恢复。提示HIF1可能介导COX2PGE（2）/VEGF信号轴调控DC表面分子的表达。TGFβ1可直接刺激VEGF的表达，从而促进肿瘤新生血管的生成、肿瘤的增殖和迁徙。Novitskiy SV[14]在TGFβ1受体TGFBR2缺失的小鼠模型的研究中发现该鼠瘤组织中DC抗原提呈作用增加了，并刺激产生大量的抗原特异性T细胞，而 VEGF的表达量明显下降，说明DC功能的发挥可能受TGFβ1TGFBR2VEGF信号轴的调控。

4VEGF与DC在胃癌发生、发展中的关系

胃癌的发生涉及多方面因素，包括：环境因素、宿主基因突变或缺失、肿瘤干细胞异常表达及肿瘤免疫抑制等因素相互作用的结果。正常情况下机体免疫系统可以杀死衰老和肿瘤细胞，其中DC能识别肿瘤细胞表面抗原并将之呈递给T细胞，从而诱导免疫应答的发生，但肿瘤微环境内存在许多抑制免疫的因素。诸如VEGF基因的过度表达就是其中的因素之一。VEGF和DC在胃癌发病的分子机制是目前研究热点之一。多数学者认为，一方面VEGF促进肿瘤血管形成进而为肿瘤细胞增殖、侵袭提供营养；另一方面VEGF通过影响DC的成熟与分化而抑制机体免疫应答。杨峰等人[15]研究147例胃癌患者发现，VEGF在胃癌组织的表达明显高于癌旁组织，而胃癌组织中DC的浸润密度低于癌旁组织，两者呈现负相关。胃癌侵袭深度、TNM分期与VEGF的高表达呈正相关，但与DC表面分子S100表达量呈负相关[16]。与胃癌腹膜转移密切相关的M2型巨噬细胞高表达VEGF，而DC表面的CD80，CD86 分子呈低表达[17]。Wang Z等[18]发现胃癌术后患者血清中细胞因子IL6、IL10和VEGF的表达水平较术前明显降低；同时术后患者外周血中免疫细胞如DC、CD4+、NK细胞比例升高。Shi Y等[19]构建缺乏免疫功能的小鼠胃癌细胞（MFC）模型，在该研究中发现MFC细胞的上清液可抑制LPS诱导的DC的成熟和交叉呈递作用，敲除VEGF基因表达的子代MFC细胞其免疫功能得到恢复，大大削弱了小鼠MFC细胞的致瘤性，小鼠的生存性也得到了显著的改善。上述研究结果提示肿瘤微环境内高浓度VEGF的表达可通过抑制DC的成熟、分化，使机体免疫反应不能正常进行。而肿瘤微环境改变后机体免疫功能的恢复可能是通过VEGF等免疫抑制因子表达下调，成熟DC诱发一系列新的免疫反应而实现的。总之，VEGF对DC的调控作用与胃癌的发生、发展密切相关，两者在胃癌治疗上的应用有很好的前景。

5VEGF的靶向治疗及DC疫苗在胃癌治疗的应用前景

目前单克隆抗体、酪氨酸激酶、VEGF 捕捉物以及重组人血管内皮抑制素等已成为抗肿瘤血管生成的主要药物。这些药物在临床治疗中取得一定成效，但也出现不良反应及某些强效的VEGF抑制剂可能会增加肿瘤缺氧，影响抗肿瘤免疫力的发挥[20]。为解决这些问题，开发新的药物，合理有效地搭配其他治疗方案是我们急需解决的问题。国外学者也在积极探索新型抗肿瘤血管生成药。Wang W 等[21]报道的新型的索拉非尼衍生物（DCT015）被认为是治疗胃癌的一种很有前途的抗癌药物，它可下调VEGF诱导VEGFR2磷酸化及降低下游关键蛋白的磷酸化，进而抑制胃癌细胞增殖、促进凋亡、抑制内皮细胞的迁移和血管形成。Du Four S等[22]对阿西替尼在小鼠黑色素瘤模型的研究中发现其处理后瘤块表面积缩小，小鼠脾内T细胞显著增加，特别是增加CD8+细胞的数量及DC成熟标记物CD80 的表达，这说明阿西替尼既有抗肿瘤血管生成，又有调节免疫的作用。研发此类新型药物将在胃癌治疗中发挥更好的作用。近年来，DC疫苗与传统方法联合应用是一种新的治疗方法。DC和细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokineinducedkiller，CIK）构成的免疫治疗方案在胃癌术后患者的治疗中取得了疗效，其机制是DC分泌IL2、IL12、IFRγ等细胞因子，促进CIK增殖，显著提高CIK细胞的杀瘤活性[23]。使用该疗法后的胃癌患者血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比例均升高[24]。该疗法联合常规化疗有抗肿瘤血管生成，抑制肿瘤增殖信号通道，且与化疗药物起到疗效协同作用，减少耐药的发生[25]。另外选择特异的抗原负载DC以诱导机体免疫抗肿瘤效应是当前研究的热点。Li C等[26]制成能与肿瘤细胞融合的同种异体DC疫苗联合细胞因子的疗法可诱导抗原特异性细胞毒淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）生成和增强胃癌免疫治疗功效。Lin等[27]基于黑色素瘤抗原基因3（melanoma antigenencoding gene3， MAGE3）在胃癌中高表达，构建携带AGEA3基因的慢病毒载体（LVS），转导DC后稳定表达MAGEA3和较高表达CD80、CD86和HLADR细胞的比例，同时诱导CTL，结果提示用抗原转导的DC可获得特异性抗肿瘤反应，这种方法将在胃癌治疗和预防肿瘤转移和复发有着巨大的潜力。总之探索和研发抗肿瘤血管生成的新药物、特异的DC疫苗及合理的治疗方案，对提高疗效，减少药物不良反应，提高患者的生存期有很大的价值。

6总结与展望

肿瘤微环境通过分泌VEGF等免疫抑制因子来抑制DC的活性，从而介导肿瘤细胞免疫逃逸的发生，但其具体分子调控机制期待深入研究。研究者们在以VEGF为靶点的抗肿瘤血管生成和DC 疫苗为基础的抗肿瘤免疫治疗方面进行了大量探索，也在胃癌治疗中取得一定成果。但对晚期胃癌治疗效果仍未取得突破性进展，新的治疗策略需综合考虑患者自身遗传学背景和肿瘤细胞生物学特性，化疗、分子靶向药物及多靶向药物联合治疗起到相辅相成作用，这种医治策略将会成为一种新的趋向。

参考文献

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（收稿日期：2016-06-19修回日期：2016-08-09）

（编辑：梁明佩）