五没食子酰基葡萄糖治疗2型糖尿病及其并发症药效机制研究进展

·综述·

五没食子酰基葡萄糖治疗2型糖尿病及其并发症药效机制研究进展

张建博1,谢雨2，杨浩然1，范源3

(1.云南中医学院中药学院,云南 昆明 650500;2.云南中医学院基础医学院,云南 昆明 650500；

3.云南中医学院药学院,云南 昆明 650500)

摘要：五没食子酰基葡萄糖广泛存在于多种药用植物中，是具有多重药效活性的多酚化合物之一。近期研究表明：五没食子酰基葡萄糖具有缓解胰岛素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶及11β羟关固醇脱氢酶型、减少胰岛淀粉样多肽、糖基化终末产物的沉积，模拟胰岛素、刺激葡萄糖转运，减缓糖尿病肾病、糖尿病神经病变及血管病变等作用。五没食子酰基葡萄糖在治疗2型糖尿病及其并发症方面具有较高的价值，成为治疗糖尿病的先导化合物的候选化合物之一。

关键词：五没食子酰基葡萄糖；2型糖尿病；药效机制

基金项目：国家自然科学

作者简介：张建博，男，研究方向：中药质量标准与控制，E-mail:314876045@qq.com

通讯作者：范源，男，副教授，硕士生导师，研究方向：天然产物活性及机制研究，Tel:13708874680,E-mail:1647909799@qq.com

中图分类号：R285文献标识码：A

Research progress on pharmacodynamic mechanism of penta-O-galloyl-D-glucose for

treating type 2 diabetes and complications

ZHANGJian-bo1,XIEYu2,YANGHao-ran1,FANYuan3

(1.TraditionalChineseMedicineCollege,YunnanUniversityofTCM,Kunming650500,China;

2.BasicMedicalCollege,YunnanUniversityofTCM,Kunming650500,China;

3.CollegeofPharmacy,YunnanUniversityofTCM,Kunming650500,China)

Abstract：Penta-O-galloyl-D-glucose is a polyphenolic compound in many kinds of medicinal plants.Resent studies have shown that penta-O-galloyl-D-glucose can improve glucose tolerance and insulin-resistance,inhibit the activity of α-glucosidase and 11-β-HSD-1,inhibit the aggregation of IAPP and advanced glycation end products,imitate insulin,stimulate glucose transporter,improve diabetic nephropathy,diabetic neuropathy and diabetic angiopathy.Penta-O-galloyl-D-glucose exhibits the high value of treating type 2 diabetes and complications,penta-O-galloyl-D-glucose has some conditions to be the lead compound for treating diabetes.

Key words:Penta-O-galloyl-D-glucose;Type 2 diabetes;Pharmacodynamic mechanism

糖尿病是当前威胁全世界人类健康最重要的慢性非传染性疾病之一。截止2013年11月，全球患者人数已达3.82亿[1]。糖尿病是一种多基因遗传性疾病，胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗是其主要的病理特征。糖尿病中2型糖尿病占90%以上，1型糖尿病主要由于自身抗体对β细胞进行攻击造成β细胞凋亡，自身胰岛素分泌不足，导致血糖浓度升高。2型糖尿病的高血糖状态是以胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌功能障碍为主要环节，机制如下：①胰岛素受体或受体后缺陷致使肌肉、脂肪等组织摄取葡萄糖减少，致使血糖增高；②胰岛素相对不足或拮抗胰岛素增多使肝糖原分解及糖原异生增多，致使肝糖输出增多；③胰岛β细胞缺陷导致胰岛素分泌不足致高血糖；④长期的高血糖状态刺激胰岛β细胞分泌，导致β细胞功能衰竭[2]。目前治疗2型糖尿病药物以化学合成药为主，寻找新型的疗效确切、低毒或者无毒作用的糖尿病天然活性药物具有较高的价值。

五没食子酰基葡萄糖(全称Penta-O-galloyl-D-glucose，简称PGG)，其广泛存在于自然界的植物中，其中五倍子中PGG含量最高，其次为牡丹皮、白芍、赤芍、黄芩等[3]。PGG具有多重生物学及药理学活性，如抗炎、抗氧化[4,5]、抗癌[6]、抗肿瘤[7]、抗血管再生[8,9]及延长寿命[10]等，近年来发现PGG在治疗糖尿病方面具有较高的活性。

PGG立体结构是以一分子葡萄糖为中心，五分子五没食子酰基通过脂键在葡萄糖1、2、3、4、6位，五个位点结合而成。在植物体内，PGG代谢合成是按照严格的规律合成的，它是由1-没食子酰基吡喃葡萄糖为起始物质，在6位连接一分子没食子酰基合成1,6-二没食子酰基葡萄糖，2位连接一分子没食子酰基合成1,2,6-三没食子酰基葡萄糖，3位连接一分子没食子酰基合成1,2,3,6-四没食子酰基葡萄糖，4位连接一分子没食子酰基最终合成1,2,3,4,6-五没食子酰基葡萄糖[11](如图1)。PGG在自然界有两种同分异构体，α-PGG和β-PGG(如图2、3)，这是由于在连接葡萄糖1位的没食子酰基空间方式不同而形成的。近期研究指示：1、2、3、4位点的没食子酰基对PGG刺激葡萄糖运输的活性起着重要的作用，缺少1、2、3、4位点的没食子酰基PGG将丧失刺激葡萄糖运输的活性[12]。

图1　药用植物体内五没食子酰基葡萄糖合成代谢

图2　 α-PGG立体结构式

图3　β-PGG立体结构式

1PGG通过缓解胰岛素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶及11β羟类固醇脱氢酶1型(11-β-HSD-1)活性对降血糖的作用

1.1PGG缓解胰岛素抵抗的作用机制在胰岛β细胞处于氧化应激状态时，活性氧(ROS)和脂质过氧化产物(LPO)直接对胰岛素信号通路进行作用，抑制胰岛素受体底物-1的磷酸化，且在此状态下会激活核因子-κB(NF-κB)等炎症信号通路，导致一系列炎症因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等表达，这些炎症因子可以促进氧化应激的产生，并且阻碍胰岛素信号通路正常进行，最终产生胰岛素抵抗作用[13]。Ahn等[14]在对秀丽隐杆线虫的试验中利用H2-DCF-DA分子探针技术在野生型蠕虫体内培养，将蠕虫打成匀浆，利用分光光度计检测发现PGG具有增强超氧化物歧化酶(SOD)的活性，抑制细胞内活性氧(ROS)水平的作用。Oh等[15]在对人U937单核细胞体外实验中，通过用十四烷酸乙酸大戟二萜醇酯(PMA)处理1 h后可增加NF-κB的转运，利用吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC)抑制NF-κB这一特性作为对照发现PGG具有降低PMA调节NF-κB核转运的作用，表明PGG对NF-κB具有较强的抑制作用。在Feldman等[16]研究中对大鼠同时加入脂多糖(LPS)(0.25 mg/只)及β-PGG(0.17 mg/只)时的TNF-α的浓度明显低于只加入LPS的浓度。Genfa等[17]应用赤芍提取物β-PGG对Balb/c小鼠体外试验中提示，β-PGG抑制hPBMC细胞分泌释放TNF-α及IL-6细胞因子，在80 μg·mL-1时具有最佳抑制效果。可见，PGG对缓解胰岛素抵抗有较高的潜力。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是细胞核受体家族中的配体激活受体，主要有调节靶基因表达产生生物活性的作用，目前已经发现PPARs有3种亚型，PPARα、PPARβ和PPARγ，在体内可以改善胰岛素抵抗、血脂异常、糖耐量等，在体内糖脂代谢和能量平衡起着至关重要的作用。Yang等[18]在对HepG2 细胞试验中利用Western印记分析发现PGG能够增强荧光素酶表达增加PPARα和PPARγ蛋白质水平，对刺激血糖摄取并抑制脂肪前细胞分化出脂肪细胞具有较高的作用。

PGG还具有抑制某些调节剂的作用；蛋白质酪氨酸磷酸酶(简称PTP1B)是瘦蛋白和胰岛素的负调节剂，在胰岛素和瘦蛋白的代谢中具有重要的作用。Baumgartner等[19]在对人肝癌细胞(HCC-1.2 cells)的试验中发现PGG可以抑制PTP1B的活性，可以刺激胰岛素受体，间接具有增强胰岛素和瘦蛋白的活性，缓解胰岛素抵抗作用。

1.2PGG抑制α-葡萄糖苷酶的活性β-PGG对α-葡萄糖苷酶具有抑制作用。餐后高血糖会导致胰岛素分泌失调，抑制肝中葡萄糖的产生，并且影响胰岛素敏感组织对葡萄糖的吸收。在糖尿病患者肠道刷状缘中，α-葡萄糖苷酶会使食物中的碳水化合物转化成葡萄糖从而被人体吸收，血液中葡萄糖水平升高，导致餐后高血糖的发生，Huang等[20]在Caco-2细胞内α-葡萄糖苷酶水解麦芽糖的试验中，每孔加入0.05 mg的没食子酸、柯里拉京、PGG、阿卡波糖等，对α葡萄糖苷酶抑制效果最高的是阿卡波糖其次是β-PGG,表明β-PGG具有一定的抑制α-葡萄糖苷酶水解麦芽糖活性的效果，对缓解餐后高血糖有一定的作用。

1.3PGG调节肝脏糖代谢的作用机制皮质醇具有增加血糖浓度，免疫，解毒等作用，在人体糖类，脂肪及蛋白质的代谢起着至关重要的作用[21]，11-β-HSD-1 是一种氧化还原酶，它能使皮质酮转化为皮质醇。当压力激活HPA轴时，皮质酮向皮质醇转化，提高11-β-HSD-1 的表达，导致直接或间接的代谢疾病，Mohan等[22]对C57BL/6鼠研究中，将C57BL/6鼠分为13组，分别喂服0.5%羧甲基纤维素、10、25、50、100 mg·kg-1的生胃酮、10、25、50、100 mg·kg-1β-PGG，在切除的肝脏和脂肪细胞中，细胞可以充分吸收皮质醇转化的皮质酮，结果表明：β-PGG在100 mg·kg-1时具有最高的抑制11-β-HSD-1活性的能力，提示PGG通过抑制11-β-HSD-1 活性，可以降低体内皮质醇的浓度，间接具有一定的降血糖作用。

2PGG抑制胰岛β细胞凋亡的作用机制

2.1PGG抑制IAPP的沉积近期研究表明：在胰腺中胰岛β细胞凋亡的原因未必是有毒性质的胰岛淀粉样多肽(IAPP)产生淀粉的纤维化，很可能是小的可溶的寡聚物导致淀粉纤维化的产生，Bruno等[23]在胰岛淀粉样多肽的试验中在PC12细胞中利用IAPP进行细胞培养并加入β-PGG、单宁酸及没食子酸，透过原子力显微镜发现β-PGG能够减少硫黄素T与IAPP结合，抑制IAPP的沉积，并且β-PGG与单宁、没食子酸相比具有更强的抑制作用，表明β-PGG具有较强的抑制IAPP沉积的能力。

2.2PGG抑制胰腺星状细胞诱导β细胞凋亡的作用机制被激活的胰腺星状细胞(PSCs)会分泌出IL-6、IL-1β、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等。这些因子会对胰岛局部产生炎症，导致ROS生成，最终诱导胰岛β细胞凋亡。现代研究发现：PGG对IL-6[24]、IL-1β[25]、TNF-α[25]、MCP-1[26]等因子的活性具有较强的抑制作用，对减少胰岛β细胞凋亡具有较高的潜力。

3PGG模拟胰岛素，促进葡萄糖转运、抑制磷酸烯醇式丙酮酸羟激酶(PEPCK)基因表达对降血糖的作用

3.1PGG模拟胰岛素，促进葡萄糖转运的作用机制PGG能模拟胰岛素与胰岛素受体 (insulin receptor，简称IR)结合，激活胰岛素受体，通过刺激GLUT4(葡萄糖转运蛋白4)，使葡萄糖可以跨膜转运进入肌肉细胞等人体细胞进行能量的代谢。

胰岛β细胞具有分泌胰岛素的功能，人体患有糖尿病或血糖升高、代谢综合征等时，胰岛β细胞会增加分泌胰岛素的量，有一定抑制糖尿病的作用，但过度分泌胰岛素也使胰岛β细胞加速衰亡[27]。Liu等[28]研究发现，在3T3-Li细胞培养用10%牛胎培养液含有1 mg·mL-1胰岛素，发现单宁可以抑制脂肪生成的基因表达，并且在胰岛素调节葡萄糖转运的试验中，可诱导胰岛素受体、AKt、葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4 GLUT4)及蛋白质因子的磷酸化，脂肪前细胞分化成脂肪细胞在试验组和对照组之间有明显的变化。Li等[29]研究发现，在对3T3-Li脂肪细胞试验中单宁中的α-PGG与β-PGG刺激葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)具有剂量依赖性，在15～30 μmol·L-1浓度范围内，相同剂量α-PGG葡萄糖转运的活性比β-PGG高10%～20%。且α-PGG抑制胰岛素受体转运葡萄糖、模拟胰岛素受体、AKt的磷酸化，调节GLUT4信号通路、激活还能模拟胰岛素与受体结合，使葡萄糖跨膜转运被细胞摄取，降低血糖水平、改善糖耐量。

试验表明PGG不但具有较强的降血糖作用，而且还具有抑制脂肪细胞生成的作用。

3.2PGG抑制PEPCK基因表达PEPCK在肝的糖异生和转录调节起着至关重要的作用。肾上腺内皮醇及胰高血糖素都可以增加PEPCK的活性提高PEPCK的mRNA水平。人体患有糖尿病时，胰岛素抵抗及胰岛素缺乏是主要表现形式，这会导致在肝脏中PEPCK转录mRNA增多、糖异生作用增强和葡萄糖增多，从而导致空腹高血糖。Juan等[30]在试验中发现，β-PGG在H4IIE细胞里模拟胰岛素激活Pi3K-PKB-GSK3信号级联放大抑制PEPCK基因转录，对降低血糖的水平具有一定的作用。

4PGG治疗糖尿病血管病变、神经病变及糖尿病肾病等并发症作用机制

4.1PGG治疗糖尿病血管病变、神经病变Kiss等[31]研究发现PGG还可以降低蛋白磷酸酶-1(PP1)和蛋白磷酸酶-2A(PP2A)活性。且PGG通过磷酸化可抑制PI-3K活性及AKt通路[32,33]，阻止血小板的增多，对治疗老年2型糖尿病静脉血栓[34]、血管病变[35]等具有一定的作用。

PGG对高血糖引发硬化性血管疾病等也具有很高的抑制作用。Pennel等[36]利用猪肾动脉进行非细胞动脉血管支架试验中发现在肝素化治疗交联胶原蛋白中PGG能保持弹性蛋白的稳定性，并且在丰富的弹性蛋白管状血管移植中，加入PGG能与弹性蛋白结合，可以有效地降低酶促反应的敏感性并且减少钙化的可能。在Chow等[37]利用猪的主动脉根对斯普拉-道来氏大鼠(Sprague-Dawley rats)进行移植试验中也再次证明β-PGG具有这些潜力，可为进一步升级心脏支架性能提供可能[38]。

糖尿病可引发脑血管病变及脑神经损害等，严重的会发生脑梗死。Viswanatha等[39]在诱导wistar大鼠脑组织缺血灌注试验中发现，PGG对脑神经及脑血管具有较强保护作用，通过增强超氧化物歧化酶活性，维持丙二醛(MDA)谷胱甘肽(GSH)水平，减少局部脑缺血再灌注导致的脑损伤，如：脑水肿、脑神经损伤等具有一定的药理作用。

血红素加氧酶-1(HO-1)在人体中具有很重要的生理活性，当产生氧化应激时，血红素加氧酶就会产生应激反应，致使亚铁血红素分解出胆绿素，随后胆绿素会转化成胆红素抑制氧化应激。Choi等[40]对神经2A细胞试验中通过对亚铁血红素的Western印记分析发现,β-PGG对增强血红素加氧酶-1(HO-1)基因表达有一定的作用。在剂量上，β-PGG在40 μmol·L-1时对增强血红素加氧酶-1基因表达效果最好；在时间上，12 h时对增强血红素加氧酶-1基因表达效果最佳，提示β-PGG对保护神经细胞防止细胞造成损害具有很高的潜力。

4.2PGG防治糖尿病肾病糖尿病肾病是糖尿病主要慢性并发症之一，是一种很常见的慢性疾病，近年来临床及实验研究表明糖尿病肾病发病机理与很多因素有关，如：遗传因素、氧化应激、细胞因子、糖脂代谢紊乱等。近期相关研究显示，Piao等[41]在试验中，以LLC-PK1细胞为模型利用酶标仪检测发现PGG具有清除二苯基苦基苯肼(DPPH)的活性；在Ryu等[42]对人肾上皮细胞试验中发现PGG具有抑制铂化合物诱导活性氧(reactive oxygen species ROS)生成导致细胞凋亡的作用，而在Lee等[43]试验中以人肾上皮细胞利用2′,7′-二氯荧光素-3′,6′-二乙酸酯对加入PGG试验进行检测发现PGG具有抑制草酸诱导增加活性氧浓度的作用，能够改善氧化应激现象；诸多研究结果显示：β-PGG对于保护肾脏具有较强的作用，对防治糖尿病肾病具有较高的潜力。

5小结

综上所述，PGG在治疗糖尿病方面有较好的药学活性，如：缓解胰岛素抵抗、抑制α-葡萄糖苷酶活性、抑制胰岛淀粉样多肽的沉积、治疗糖尿病血管病变、神经病变以及糖尿病肾病等，且PGG是一类无毒副作用鞣质类天然化合物，可能成为新一类治疗糖尿病的先导化合物，对治疗2型糖尿病具有积极的意义。

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