均匀设计优化复方黄芩苷滴鼻凝胶基质处方

均匀设计优化复方黄芩苷滴鼻凝胶基质处方

孙迎东，胡丽敏，刘明华， 王玉，汪风芹

(滨州医学院附属医院药学部，山东 滨州 256603)

摘要：目的利用均匀设计法优化复方黄芩苷滴鼻凝胶基质处方。方法采用3因素10水平均匀设计方案，以复方黄芩苷滴鼻凝胶的pH值、黏度及可滴性、外观性状及粒度为评价指标，对基质处方进行优化。结果优化基质处方组成为：每100 g复方黄芩苷滴鼻凝胶含卡波姆-940 0.5 g，硼砂0.75 g、磷酸盐缓冲液(pH 6.0)10 mL。按优化处方制备的复方黄芩苷滴鼻凝胶为浅黄色透明的胶状液体，pH 6.0，黏度为2 500～2 800 mPa·s。结论按优化处方制备的复方黄芩苷滴鼻凝胶为淡黄色透明胶液、色泽均匀、性质稳定，使用方便。

关键词：黄芩苷；盐酸麻黄碱；均匀设计；基质

作者简介：孙迎东,男，副主任药师，研究方向：医院药学，E-mail：byfysyd@126.com

通讯作者：汪风芹，女，主管药师，研究方向：医院药学，Tel:0543-3256752，E-mail：byfywfq@sina.com

中图分类号：R944.9文献标识码：A

Optimization of matrix formulation for Compound Baicalin Gel Nasal Drops by uniform design

SUNYing-dong,HULi-min,LIUMing-hua,WANGYu,WANGFeng-qin

(PharmacyDepartment,BinzhouMedicalUniversityHospital,Binzhou256603,China)

Abstract：ObjectiveTo optimize the matrix formulation of Compound Baicalin Gel Nasal Drops by uniform design.Methods The matrix formulation was optimized by a three factor and ten level uniform design,with rheological parameters such as pH value,viscosity,fluidity,appearance and particle size.Results The optimum matrix formulation was established as follows：0.5 g carbomer-940,0.75 g borax,10 mL phosphate buffer (pH 6.0) in 100 g Compound Baicalin Gel Nasal Drops.The Compound Baicalin Gel Nasal Drops was pale yellow,transparent and colloidal liquid.The pH value was 6.0.The viscosity was 2 500～2 800 mPa·s.Conclusion The Compound Baicalin Gel Nasal Drops prepared by the method had characteristics such as good drug stability and good applicability.

Key words:Baicalin;Ephedrine hydrochloride;Uniform Design;Matrix

过敏性鼻炎是目前全球普遍存在的疾患，流行病学研究报道在世界范围内其患病率为10%～25%[1]，我国每年约有1 000万人患病，发病率约为37.74%[2]。临床主要表现为打喷嚏、流清涕、鼻塞和鼻痒。目前，治疗过敏性鼻炎的方法大多采用口服抗组胺药和抗生素；局部使用糖皮质类固醇激素，但其不良反应明显，长时间应用易造成鼻黏膜萎缩变性。为此,笔者选择具有显著的抗炎、抗过敏作用，并能降低毛细血管的通透性[3]的黄芩苷、冷刺激药薄荷脑、减充血剂盐酸麻黄碱，以卡波姆-940为凝胶基质，硼砂为pH和黏度调节剂，配制成滴鼻凝胶剂，用于治疗过敏性鼻炎。为提高复方黄芩苷滴鼻凝胶的质量，保证处方的合理性，本试验以滴鼻凝胶的pH值、黏度及可滴性、外观性状及粒度为评价指标，采用3因素10水平均匀设计，对复方黄芩苷滴鼻凝胶基质处方进行优化，选择最佳基质配方。

1仪器与试药

1.1仪器JJ-1型增力电动搅拌机(江苏省金坛市医疗仪器厂)；pH5-3C酸度计(萧山市分析仪器厂)；NDJ-79旋转式黏度计(上海平轩科学仪器厂)；FA1004N精密电子天平(上海精密科学仪器有限公司)。

1.2试药黄芩苷(诸城市浩天药业有限公司，批号：20120526)；盐酸麻黄碱(赤峰艾克制药科技有限公司，批号：20120327)；薄荷脑(安徽丰乐香料，批号：20120922);卡波姆-940(南京威尔化工有限公司，批号：20130102)；硼砂(湖南尔康制药有限公司，批号：20121009)；乙醇(河北建宁药业有限公司，批号：20121009)；甘油(湖南尔康制药有限公司，批号：20121009)；5%羟苯乙酯溶液(本院制剂室，批号：20130128)。

2方法与结果

2.1均匀设计试验

2.1.1拟定处方黄芩苷1%、盐酸麻黄碱0.5%、薄荷脑0.1%、乙醇1mL、5%羟苯乙酯溶液1%、卡波姆-940、硼砂、磷酸盐缓冲液(pH 6.0)、纯化水适量加至100 g。

2.1.2均匀设计试验方法以影响制剂质量的3个因素卡波姆、硼砂、磷酸盐缓冲液(pH 6.0)作为考察因素；据预试验确定3种因素的10种不同水平，按均匀设计表U10(108)安排试验。

2.2样品制备方法按表1所列的各因素不同水平的处方量，取卡波姆置适量纯化水中，静置过夜，使其充分溶胀，搅拌均匀；取处方量的黄芩苷混悬于20 mL纯化水中，分别加到溶胀好的卡波姆中，搅匀，得黄色混悬液；称取硼砂加入适量纯化水加热溶解，放凉后分别加到上述混悬液中，随加随搅拌；然后依次加入盐酸麻黄碱水溶液，薄荷脑乙醇溶液，5%羟苯乙酯溶液，最后加纯化水至100 g，搅匀即得。

2.3评价体系的建立以凝胶pH值、黏度及可滴性、外观性状及粒度为单项评价指标，各项分别赋予100分分值。以综合评分值(3个单项评分之和)作为凝胶处方优化指标。

2.3.1pH考察按《中国药典》2010年版(二部)附录Ⅵ H pH值测定法，取样品5 g，加入25 mL煮沸放冷的纯化水，搅拌均匀，过滤，测定滤液pH值，pH值6.0为满分，每增加或减少0.5减10分。

2.3.2黏度考察和可滴性评定黏度考察的满分为70分；可滴性评定的满分为30分。黏度测定：在25 ℃环境下，采用NDJ-79型旋转黏度计测量各处方样品的黏度(n=5)，求平均黏度并详细记录。黏度2 500～2 800 mPa·s为满分，每增加或减少200 mPa·s，减5分。可滴性评定：在25 ℃环境下，用自制带塞孔(内径1.5 mm)的50 mL塑料瓶，装入各样品进行可滴性试验，观察滴定的难易程度。评价标准：请3位从事制药工作5年以上的技术人员试验评定，不加压力自行流出为10分；不加压力很自然滴下为20分；一般加压滴下为30分；加大力度后才能滴下为20分；加大力度后也难以滴下为10分。

2.3.3外观性状及粒度评价两项满分均为50分。外观性状的评分方法：凝胶应为淡黄色透明胶液，色泽均匀。取凝胶适量，分别由3位从事制药工作5年以上的技术人员分别评价得分，取其平均值。粒度评价方法参照《中国药典》2010年版(二部)附录Ⅸ E粒度和粒度分布测定法第一法(显微镜法)测定，根据检出粒子的多少及粒径大小分别计分，粒子越多、粒径越大得分越低。

表1　因素水平分布及评分表

注：括号中为100 g凝胶中的各成分加入量

2.4数据处理及结果采用均匀设计软件Uniform Design Version 3.00(农业部特种经济动植物及产品质量监督检验测试中心)将各因素水平值对综合评分值回归得方程：Y=-1 400+1 600X1 + 2 360X2+78.2X3-1 600X12-1.580X22-3.92X32。样本容量n=10，检验值Ft=1 536，临界值F(0.05,6,3)=8.941，Ft>F(0.05,6,3)，回归方程具有统计学意义。根据各因素水平规定范围，采用所得方程求最大值，结果见表2。

表2　方程求值结果

根据试验结果综合考察，确定复方黄芩苷滴鼻凝胶的最佳基质处方组成为：每100 g制剂样品含卡波姆-940 0.5 g，硼砂0.75 g，磷酸盐缓冲液(pH 6.0)10 mL。将以上数值带入回归方程预期综合评分为280，与最大值相近。

2.5验证性试验按确定的最佳处方制备3批凝胶样品，按“2.3.1”～“2.3.3”项下进行单项评分并计算综合评分。综合评分与方程预期最大值均相近，表明均匀设计优选的因素水平可靠，处方合理，结果见表3。

3讨论

3.1中国医院制剂规范(西药制剂第二版)明确规定[3]，滴鼻剂的正常pH应为4.5～6.5。鼻腔分泌液的正常pH为5.5～6.5，使用与鼻腔分泌液pH不同的药液，可阻碍纤毛的运动；鼻腔应用的水溶液应为稀溶液，浓溶液容易刺激鼻腔黏膜，等渗溶液或者略高渗的溶液刺激性最轻。所以本试验在处方设计时，按照上述要求，将制剂的pH值、黏度及可滴性、外观性状及粒度作为评价指标，优选最佳基质处方。结果所优选的处方的pH值为6，黏度为2 650 mPa·s，渗透压摩尔浓度比约为1.0，等渗，完全符合上述规定。

表3　验证性试验结果

3.2黄芩苷在水中的溶解度为160 mg·L-1[4]，在水中极微溶解，可溶于碳酸钠、氢氧化钠等碱性溶液中，所以选择硼砂作为黄芩苷的助溶剂和pH调节剂。硼砂由天然矿溶解过滤浓缩重结晶而得，水溶液显碱性反应，pH值9.5左右。具有碱化、pH缓冲等作用，主要用作pH调节剂、碱化剂、缓冲剂、等渗调节剂等[5]。

3.3黄芩苷的分子结构具有-COOH基团，其水溶液的稳定性受pH值影响较大，在碱性溶液中不稳定，易导致溶液变为暗棕色失效[7]。据文献报道，黄芩苷溶液在缓冲液系统中性质稳定，在不同的缓冲液选择上，用磷酸盐缓冲液比硼酸盐缓冲液则更稳定[6]。所以本试验选择磷酸盐缓冲液(pH 6.0)作为制剂的稳定剂。

3.4试验中发现制剂成品的性状及稳定性与硼砂和卡波姆的用量比有密切关系，其比例在1.2～2.0，制剂的pH、性状较佳，超过2.3制剂的pH逐渐上升，高达8左右，使得制剂颜色变深；低于1.2以下，制剂的pH逐渐下降，低至5以下，使得黄芩苷和卡波姆的溶解度下降，制剂样品浑浊，黏度下降。本试验优选的基质处方，硼砂和卡波姆的比例为1.5，pH为6，保证了滴鼻凝胶凝胶的黏稠性与黄芩苷的稳定性。最终拟定处方的pH值5.5～6.5，此pH值接近鼻黏膜表面pH值，黄芩苷能够充分溶解，且凝胶的黏度适中，刺激性小。

参考文献：

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