大气颗粒物污染与心血管疾病关系的研究进展

聂倩，郝志华，王忠丽，郜玉兰

· 综述 ·

大气颗粒物污染与心血管疾病关系的研究进展

聂倩1，郝志华1，王忠丽1，郜玉兰1

近年大气污染备受关注，严重危害人类健康，成为国内外共同面临的重大问题［1，2］。大气污染不仅与呼吸道疾病直接相关，与心血管疾病也有较为明确的相关性。2010年美国心脏协会（AHA）发布了《大气污染与心血管疾病》的科学声明，提出细颗粒物暴露与心血管疾病发病率和死亡率存在明确的因果关系，细颗粒物暴露应被视为心血管疾病一种可控的危险因素。本文拟综述大气颗粒物污染与心血管疾病的研究进展［3］。

1　大气颗粒物概述

大气颗粒物是指悬浮于大气中，来源于不同液态和固态颗粒的混合物，其表面吸附有多种化学成分和生物组分。大气颗粒物根据空气动力学直径可划分为四种，其中，直径小于10.0 μm的颗粒即PM10，被称为可吸入颗粒，大部分会沉积于外气道和较粗的气管、支气管；直径≤2.5 μm称为细颗粒物即PM2.5，可到达小气道和肺泡；直径≤0.1 μm属于超细颗粒物，即PM0.1，可穿透肺泡壁进入循环系统。对人体危害最大的不是颗粒物本身而是颗粒物上吸附的化学物质。

2　大气颗粒物污染对心血管事件和死亡的影响

许多流行病研究均显示颗粒物污染会导致心脏疾病发生率增加，如心肌梗死、心力衰竭、心律失常、心房纤颤等［4］，尤其是老年人群。Kan等［5］研究发现当暴露于PM10的环境中，45～64岁人群相对于5～44岁人群心脏疾病的发病风险增加0.26%。 ESCAPE研究一项Meta分析统计了从1997～2007年共100 166人，平均随访11.5年，研究发现PM2.5每增加5 μg/m3，冠心病风险增加13%，PM10每增加10 μg/m3，冠心病风险增加12%，当把PM2.5控制在25 μg /m3以下，PM10控制在40 μg/m3以下后，冠心病风险降低［6］。Dominici等［7］分析了细微颗粒空气污染对充血性心力衰竭的急性效应，发现PM10的浓度每增加10 μg/m3，在老年人群充血性心衰的风险增加0.72%，在普通人群则增加0.18%［8］。Michelle等［9］对美国四个城市的研究发现PM2.5是65岁以上老年人心血管及肺部疾病住院的危险因素，其中因心血管疾病住院增加了2.11%。诸多短期和长期的流行病学研究均发现高浓度的PM2.5与心脏疾病的发病率及死亡率均有明显的相关性［10］。

3　可吸入颗粒物影响心血管疾病的可能机制

大气颗粒物进入人体内主要是通过两条途径：①PM2.5进入呼吸系统可导致肺部及全身炎症、氧化应激反应、凝血系统异常、改变自主神经功能、损伤血管内皮细胞并影响血管舒缩功能；②部分大气颗粒物也可通过其他途径引起上述反应，如经消化系统吸收入血。一些动物研究显示PM2.5可被巨噬细胞及血管内皮细胞所吞噬，表示空气污染可能对血管有直接影响［11］。但目前空气污染对心血管系统疾病的影响机制尚未明确，机制可能如下。

3.1氧化应激及炎症 研究证明吸入颗粒物可导致呼吸道炎症，且还会导致全身炎症，增加心血管疾病风险［12］。PM2.5进入肺泡上皮内，引起局部炎症及氧化应激，导致炎性介质释放入血，如白介素-6（IL-6），白介素-8（IL-8），肿瘤坏死因子（TNF-α）和干扰素-γ等［13］。这些炎症介质进入全身血液循环内从而调节全身效应。当小鼠暴露于PM2.5的环境6 h以上时，炎症相关基因表达是增加的，如TNF-α，TNF-β，IL-6和IL-8等。最近一项研究显示，空气污染可使IL-6及C-反应蛋白（CRP）迅速增加［14］。CRP是急性反应的重要蛋白，也是与心血管疾病风险相关炎症的敏感指标。血液中CRP的水平与PM2.5的浓度呈正相关，PM2.5的浓度每增加100 μg/m3，CRP水平增加8.1 mg/L［15］。也有研究指出PM2.5通过结合Toll样受体2（TLR2）和Toll样受体4（TLR4）而直接激发炎症反应。当老年人群暴露于PM2.5浓度较高的环境时，TLR2甲基化可对心脏自律性产生不良影响［16］。

3.2凝血系统异常 PM2.5暴露另一个可能的有害影响是导致凝血系统的异常激活。流行病学研究显示吸入PM2.5与静脉血栓形成及凝血时间缩短相关。因PM2.5引起的肺部炎症会蔓延至血液循环并激活凝血系统［17］。动物实验和细胞实验已证实PM2.5可增加纤维蛋白原及组织因子，还可直接激活血小板［18］。纤维蛋白原及血小板在血栓形成及血液高凝状态中起到重要作用。因此，PM2.5暴露可使心肌梗塞及缺血性脑卒中的风险增高［19］。

3.3自主神经功能紊乱 研究发现可吸入颗粒物可能会导致自主神经功能紊乱。正常情况下，心脏自律性是靠迷走神经调节的窦房结来控制。急性PM2.5暴露可刺激自主神经系统，增加心律不齐及急性心血管事件风险［20］。一系列Meta分析研究表明心率变异性（HRV）与PM暴露呈负相关［21］。HRV反映自主神经系统活性和定量评估心脏交感神经与迷走神经张力及其平衡性。一些研究发现PM2.5暴露影响HRV。与暴露于新鲜空气相比，暴露于PM2.5浓度为21.2～80.3 μg/m32 h后，HRV下降35.7%［22］。此外，相比于非高血压者，高血压患者受PM2.5导致心率变异性降低的影响更大［23］。HRV降低反映了心脏自主神经系统的紊乱，可能成为发生心脏疾病的先兆。目前对于HRV降低及心脏自主神经紊乱的机制研究较少，我国有学者研究证实，吸入PM2.5后，大鼠心脏心室前壁心肌NGF蛋白表达明显增加，且与交感神经分布密度的增高密切相关，证实PM2.5致交感神经重构的作用。交感神经重构现象，可见于多种心脏疾病如心力衰竭、心肌梗死和心肌病等，其与心律失常的发生、维持及恶化均有密切联系［24］。

3.4 内皮细胞损伤 血管内皮损伤是心血管疾病发生的重要病理基础，因此，PM2.5引起的血管内皮损伤可能是导致心血管疾病（CVDs）的机制之一。当应用PM2.5干预培养的血管内皮细胞24 h后细胞会产生粘附分子且出现细胞凋亡［25］。随着PM2.5浓度升高，细胞死亡率逐渐增加，提示PM2.5可能损伤血管内皮导致CVDs。有研究指出，PM2.5中特殊的金属分子可能在导致血管内皮损伤并使其修复能力下降中起到重要的作用［26］。

3.5脂质代谢及致动脉粥样硬化作用 研究显示PM2.5可改变高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）的结构，导致HDL聚集及LDL氧化并伴随着载脂蛋白B的分解。在此研究中，使用溶解有PM2.5的液体孵育人外周血单核细胞系（THP-1）细胞48 h后，进行油红O染色观察LDL的摄取程度，结果发现巨噬细胞吞噬LDL增加，且与PM2.5浓度呈正相关。同时，通过DHE荧光染色检测ROS含量发现PM干预后的细胞oxLDL含量增加5.8倍［27］。血脂代谢异常与动脉粥样硬化密切相关。目前动物实验中得出的比较一致的观点是：颗粒物的慢性暴露促进动脉粥样硬化进展，并且增强斑块的不稳定性［28］。人体研究主要是流行病学调查，发现可吸入颗粒物暴露可使颈动脉中层厚度增加，但对冠状动脉钙化分数、踝肱指数的影响尚不一致。

3.6对血压的影响 流行病学研究发现大气颗粒物污染暴露会导致血压升高，但是结果并不是完全一致，且对血压的影响的机制研究较少。一项动物实验显示当暴露于污染空气中5 h后，收缩压平均增加（2.7±1.0）mmHg ，舒张压增加（4.1±0.8）mmHg，（1 mmHg=0.133kPa）心率增加（1.6 ±0.5）次/min，同时压力感受器的敏感性增加了（20±6）ms/mmHg［29］。另一项Meta分析结果提示，PM2.5增高10 pg/m3可以使收缩压升高1.393 mmHg（95%CI：0.874～1.912），舒张压升高0.895 mmHg（95%CI：0.490～1.299）。短期暴露于污染环境，在第5天血压升高达最高值，长期处于污染环境，血压的升高可呈持续状态。Auchincloss等［30］对5112名45～84岁人群进行了大气细颗粒物暴露程度和血压参数的研究，结果显示，PM2.5月平均浓度每增加10μg/m3，脉压升高1.12 mmHg（95%CI：0.28～1.97），收缩压升高 0.99 mmHg（95%CI：0.15～2.13），以上均提示血压调控受损可能是对空气污染产生的反应。

综上所述，大气颗粒物是心血管疾病发生的危险因子，尤其是细颗粒物及超细颗粒物影响更大。目前研究发现，大气颗粒物诱发心血管疾病有多种病理生理机制，如氧化应激、炎症、凝血系统异常、自主神经功能紊乱、内皮细胞损伤等机制，尽管目前研究取得一些进展，但仍需要更多流行病学、分子生物学、病理生理学等领域的相关研究来进一步阐明大气颗粒物对心血管的毒性作用，并且寻找到干预靶点治疗颗粒物引起的心脏疾病。当然，最关键的还是科普颗粒物的危害，联合政府、卫生部门及大众进一步防治空气污染才是根本。

［1］ Chen Z，Wang JN，Ma GX，et al. China tackles the health effects of air pollution［J］. Lancet，2013，382（9909）：1959-60.

［2］ Wang H，Dwyer-Lindgren I，Lofgren KT，et al. Age-specific and sexspecific mortality in 187 countries， 1970-2010： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010［J］. Lancet，2012，380（9859）：2071-94.

［3］ Brook RD，Rajagopalan S，Pope CA，et al. Particulate matter air pollution and cardiovascular disease： An update to the scientific statement from the American Heart Association［J］. Circulation，2010，121（21）：233l-78.

［4］ Peters A，Liu E，Verrier RL，et al. Air pollution and incidence of cardiac arrhythmia［J］. Epidemiology，2000，11（1）：11-7.

［5］ Kan H，Chen B，Zhao N，et al. A time-series study of ambient air pollution and daily mortality in Shanghai， China［J］. Res Rep Health Eff Inst，2010，11（154）：17-78.

［6］ Cesaroni G，Forastiere F，Stafoggia M，et al. Long term exposure to ambient air pollution and incidence of acute coronary events：prospective cohort study and meta-analysis in 11 European cohorts from the ESCAPE Project［J］. BMJ，2014，348：f7412.

［7］ Dominici F，Peng RD，Bell ML，et al. Fine particulate air pollution and hospital admission for cardiovascular and respiratory diseases［J］. JAMA，2006，295（10）：1127-34.

［8］ Brook RD，Rajagopalan S，Pope CA，et al. Particulate matter air pollution and cardiovascular disease： An update to the scientific statement from the American Heart Association［J］. Circulation，2010，121（21）：2331-78.

［9］ Michelle LB，Keita Ebisu，Brian P，et al. Associations of PM2.5 Constituents and Sources with Hospital Admissions： Analysis of Four Counties in Connecticut and Massachusetts （USA） for Persons ≥ 65 Years of Age［J］. Environ Health Perspect，2014，122（2）：138-44.

［10］ Wang M，Beelen R，Stafoggia M，et al. Long-term exposure to elemental constituents of particulate matter and cardiovascular mortality in 19 European cohorts： Results from the ESCAPE and TRANSPHORM projects［J］. Environ Int，2014，66（2）：97-106.

［11］ Franck U，Odeh S，Wiedensohler A，et al. The effect of particle size on cardiovascular disorders-The smaller the worse［J］. Sci Total Environ，2011，409（20）：4217-21.

［12］ Hartz AM，Bauer B，Block ML，et al. Diesel exhaust particles induce oxidative stress， proinflammatory signaling， and P-glycoprotein up-regulation at the blood-brain barrier［J］. FASEB J，2008，22（8）：2723-33.

［13］ Martinelli N，Olivieri O，Girelli D. Air particulate matter and cardiovascular disease： A narrative review［J］. Eur J Intern Med，2013，24（4）：295-302.

［14］ Rückerl R，Greven S，Ljungman P，et al. Air pollution and inflammation （interleukin-6， C-reactive protein， fibrinogen） in myocardial infarction survivors. Environ［J］. Health Perspect，2007，115（7）：1072-80.

［15］ Pope CA，Hansen ML，Long RW，et al. Ambient particulate air pollution， heart rate variability， and blood markers of inflammation in a panel of elderly subjects［J］. Environ Health Perspect，2004，112（3）：339-45.

［16］ Bonzini M，Tripodi A，Artoni A，et al. Effects of inhalable particulate matter on blood coagulation［J］. ThrombHaemost，2010，8（4）：662-8.

［17］ Peters A，Fröhlich M，Döring A，et al. Particulate air pollution is associated with an acute phase response in men； results from the MONICA-Augsburg Study［J］. Eur. Heart J，2001，22（14）：1198-204.

［18］ Rhoden CR，Wellenius GA，Ghelfi E，et al. PM-induced cardiac oxidative stress and dysfunction are mediated by autonomic stimulation［J］. Biochim Biophys Acta，2005，1725（3）：305-13.

［19］ Peters A，Fröhlich M，Döring A，et al. Particulate air pollution is associated with an acute phase response in men； results from the MONICA-Augsburg Study［J］. Eur Heart，2001，22（14）：1198-204.

［20］ Liao D，Duan Y，Whitsel EA，et al. Association of higher levels ofambient criteria pollutants with impaired cardiac autonomic control：A population-based study［J］. Am J Epidemiol，2004，159（8）：768-77.

［21］ Pieters N，Plusquin M，Cox B，et al. An epidemiological appraisal of the association between heart rate variability and particulate air pollution：A meta-analysis［J］. Heart，2012，98（15）：1127-35.

［22］ Devlin RB，Ghio AJ，Kehrl H，et al. Elderly humans exposed to concentrated air pollution particles have decreased heart rate variability［J］. Eur Respir J，2003，40（5）：76-80.

［23］ Xu MM，Jia YP，Li GX，et al. Relationship between ambient fine particles and ventricular repolarization changes and heart rate variability of elderly people with heart disease in Beijing， China［J］. Biomed Environ Sci，2013，26（8）：629-37.

［24］ 段军，丛鲁红，李刚，等. PM2.5对大鼠心脏交感神经分布的影响及其与心肌神经生长因子表达的关系［J］. 中国医师杂志，2012，14（6）：721-4.

［25］ Park SK，O’Neill MS，Vokonas PS，et al. Effects of air pollution on heart rate variability： The VA normative aging study. Environ［J］. Health Perspect，2005，113（3）：304-9.

［26］ Niu J，Liberda EN，Qu S，et al. The role of metal components in the cardiovascular effects of PM2.5［J］. PLoS One，2013，8（12）：e83782.

［27］ Kim JY，Lee EY，Choi I，et al. Effects of the Particulate Matter2.5（PM2.5） on Lipoprotein Metabolism， Uptake and Degradation， and Embryo Toxicity［J］. Mol Cells，2015，38（12）：1096-104.

［28］ Kttnzli N，Jerrett M，Mack WJ，et al. Ambient air pollution and atheroscleresis in Los Angeles［J］. Environ Health Perspect，2005，113（2）：201-6.

［29］ Liang R，Zhang B，Zhao X，et al. Effect of exposure to PM2.5 on blood pressure：a systematic review and meta analysis［J］. J Hypertens，2014，32（11）：2130-41.

［30］ Auchincloss AH，Diez Roux AV，Dvonch JT，et al. Associations between Recent Exposure to Ambient Fine Particulate Matter and Blood Pressure in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis （MESA） ［J］. Environ Health Perspect，2008，116（4）：486-91.

本文编辑：李杨，田国祥

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