伊马替尼联合HyperCVAD方案巩固治疗Ph阳性的急性淋巴细胞白血病疗效分析

贾永清，胡慧仙（金华市中心医院，浙江 金华321000）

伊马替尼联合HyperCVAD方案巩固治疗Ph阳性的急性淋巴细胞白血病疗效分析

贾永清，胡慧仙
（金华市中心医院，浙江 金华321000）

目的观察酪氨酸激酶抑制剂联合HyperCVAD方案巩固治疗Ph阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）的疗效及毒副反应。方法回顾性分析25例成人初治Ph阳性急性淋巴细胞白血病的治疗资料，诱导缓解后应用伊马替尼联合改良的HyperCVAD/MA（A/B）方案交替巩固强化治疗，评价患者无病生存（DFS）时间、总生存（OS）时间及不良反应。 结果改良的HyperCVAD方案联合伊马替尼巩固强化治疗25例Ph阳性的ALL患者，中位DFS和OS分别为15个月和25个月，3年DFS和OS率分别为41.7%和55.44%，治疗过程中有血液学和非血液学的不良反应出现，但均可控。结论酪氨酸激酶抑制剂联合HyperCVAD方案巩固治疗急性淋巴细胞白血病疗效满意，治疗相关不良反应易控制，应予以临床推广。

Ph染色体；急性淋巴细胞白血病；酪氨酸激酶抑制剂

Ph染色体和 （或）BCR-ABL融合基因阳性是常见的急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞遗传学异常，伴有该异常的 ALL统称为 Ph+ALL，占ALL20%～30%［1-2］。酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）纳入Ph阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的治疗疗效改善显著，近95%的患者达到完全缓解（CR），3年生存率可达55%［3-4］，这种新的治疗方式为CR期患者提供了接受异基因造血干细胞移植 （Allo-HSCT）更多的机会。但由于供者和年龄的限制，具有移植条件的Ph+ALL患者仅占30%左右。对不能移植患者如何选择最适合的巩固治疗虽然在某些策略上已经逐步达到共识，但在患者获益的问题上仍存在争论。2010年1月～2013年12月，本院诊治的Ph+ALL患者诱导缓解后的25例应用伊马替尼联合改良的HyperCVAD/MA（A/B）方案交替巩固强化治疗，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料25例初诊Ph+ALL中男15例，女10例，男女比例3：2。年龄15～55岁，中位年龄32岁。25例免疫分型检测中普通型B-ALL 17例，前B-ALL 5例和T-ALL 3例。25例断裂点全部为P190bcr/abl。所有患者均经形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学检查进行诊断，诊断分型符合2012年中国成人急性淋巴细胞白血病专家诊治共识标准［5］。采用间接免疫荧光法标记多色流式细胞术分析免疫表型；采用传统核型分析Ph染色体；采用荧光原位杂交（FISH）技术及巢式RT-PCR法检测BCR-ABLp190/p210融合基因。

1.2治疗方案本研究经伦理委员会批准并获得患者知情同意。患者接受标准VICP方案（长春新碱+伊达比星+环磷酰胺+地塞米松）诱导完全缓解后予HyperCVAD方案+伊马替尼400mg/d巩固强化治疗。Hyper-CVAD方案由A、B方案组成。A方案：环磷酰胺（CTX）300mg/m2，2小时静脉滴注，每12小时 1次，共6次，d1～3；美司钠600mg/（m2·d），持续静脉滴注，在CTX开始前1小时，直到CTX结束后12小时，d1～3；长春新碱2mg，静脉推注，d4、d11天；多柔比星50mg/m2，24小时持续静脉滴注，d4；地塞米松40mg/d，口服，d1～4，d11～14。B方案：甲氨蝶呤（MTX）200mg/m2，2小时静脉滴注，然后800mg/m2，22小时静脉滴注，d1；阿糖胞苷3000mg/m2，2小时静脉滴注，每12小时1次，共4次，d2～3；亚叶酸钙50mg/m2，静脉滴注，MTX结束后12小时开始，每6小时1次，共8次。预防性鞘内化疗：MTX10mg，阿糖胞苷50mg，地塞米松5mg三联预防性鞘内化疗，于每次巩固强化化疗前鞘内化疗1次。A、B方案交替进行，1个A或B方案为一个疗程，28天为1个疗程。所有患者至少接受4个疗程。骨髓抑制期若出现Hb＜70g/L或血小板＜20× 109/L时给予输注红细胞悬液或单采血小板。若出现中性粒细胞缺乏，则给予粒细胞集落刺激因子皮下注射和抗感染治疗。所有的患者巩固治疗结束后给予伊马替尼+长春新碱+泼尼松维持化疗，时间1年，维持化疗期间疾病复发则终止维持。随访时间从巩固化疗结束随访3年，观察总体生存情况及化疗不良反应。评价患者的无病生存（DFS）时间、总生存（OS）时间。

1.3统计学处理统计分析由SPSSl9.0统计软件完成，生存分析采用Kaplan-Meier法。

2　结果

2.1总体生存情况随访8～36个月，中位时间25.5个月。25例全部完成伊马替尼联合Hyper-CVAD方案巩固强化治疗，其中15例复发，4例复发后，改为口服达沙替尼+VICP化疗后再次缓解，目前口服达沙替尼+长春新碱+泼尼松维持化疗，疾病无复发；余11例复发病例未再接受进一步化疗，自服中药，目前无存活病例。10例无复发病例中，3例巩固强化后接受异基因造血干细胞移植，术后一直口服伊马替尼维持治疗，目前无复发，无病生存；7例巩固强化化疗后给予口服伊马替尼+长春新碱和泼尼松维持化疗目前无复发，持续无病生存。25例中，中位无病生存时间和总生存时间分别为15个月和25个月，3年DFS和OS率分别为41.7%和55.44%。

2.2不良反应（1）血液学不良反应：方案A骨髓抑制不明显，方案B发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制。粒细胞缺乏持续时间平均8.6天，每疗程血小板输注单位平均10.2U。在粒细胞缺乏期10例感染，发生率40%，其中细菌感染7例，真菌感染3例。（2）非血液学不良反应：包括胃肠道反应、口腔溃疡、肝功能损害、脱发等，多为Ⅰ～Ⅱ级，其中主要的不良反应为口腔溃疡和肝功能损害，本组口腔溃疡10例，肝功能损害15例。未发现心脏和中枢神经系统不良反应。

3　讨论

成人Ph+ALL单纯化疗预后极差，尽管年轻患者诱导化疗CR率达60%～90%，与不伴有Ph染色体的ALL相当或略低，但CR持续时间仅为9～16个月，复发率高，长期生存率不足10%～20%［6-7］。大剂量强烈化疗可以最大限度地降低体内白血病细胞负荷，提高CR率，延长CR持续时间，为造血干细胞移植创造机会，但长期生存率并无明显改善。MD.Aderson肿瘤中心应用HyperCVAD方案作为48例Ph+ALL患者诱导及缓解后治疗CR率高达92%，然而其中33例获得CR后再以单纯化疗进行缓解后治疗的患者中，有27例复发，5年总体生存率仅12%［8］。对Ph+ALL的患者采用分子靶向药物治疗目前已达成共识，可明显提高患者的缓解率。对于没有条件行骨髓移植的患者，巩固强化化疗方案的选择值得进一步探讨。美国MD安德森癌症中心（MDACC）采用高强度的HyperCVAD方案巩固治疗后以伊马替尼800mg/d+长春新碱+泼尼松维持化疗3年，OS率达55%［3］。作者对25例Ph+ ALL采用伊马替尼联合HyperCVAD方案巩固强化治疗，结果表明此类患者的3年DFS和OS率分别为41.7%和55.44%，作者的临床研究与MDACC的结果一致。日本成人白血病研究组将伊马替尼与ALL常规巩固化疗方案（CAT方案）联合，3年DFS 和OS率分别为35.2%和45.6%［9］。可见本文中的巩固化疗方案较常规的化疗方案在DFS和OS上有提高，但样本量少，需要扩大病例数才能进一步证明。同时，作者还发现该方案不良反应与传统方案相近，无明显增加。在Ph+ALL治疗中，联合TKIS已成为治疗成功的基本要素，诱导治疗中伊马替尼联合化疗毒性较小的方案可使患者更快更安全地获得血液学缓解。缓解后异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）仍然是目前治愈患者的金标准，由于TKIS联合化疗也彰显出可能获得长期生存的作用，如何平衡高危移植方法的毒性和无复发Allo-HSCT的高风险是今后应该研究和关注的问题。复发和耐药仍然是治疗上的重要挑战，最近的研究证明，伊马替尼通过抑制BCR-ABL激酶活性从而增强α干扰素受体介导的抗白血病作用，两药联合可以获得更深程度的分子生物学缓解［10］。新型TKIS作为一线治疗是否能等同或优于Allo-HSCT治疗，缓解后维持治疗和免疫治疗，从多个抗白血病机制设计整体治疗方案，根据微小残留病灶监测结果调整治疗方案，采用个性化的治疗方式将进一步改善Ph+ALL患者的疗效和预后。

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