新喹诺酮类药物在呼吸系统感染性疾病中的临床应用现状

徐俪颖，蔡宛如，王会仍（.浙江中医药大学附属第一医院，浙江杭州30006；.浙江中医药大学附属第二医院，浙江杭州30005）

·综述·

新喹诺酮类药物在呼吸系统感染性疾病中的临床应用现状

徐俪颖1，蔡宛如2，王会仍1
（1.浙江中医药大学附属第一医院，浙江杭州310006；2.浙江中医药大学附属第二医院，浙江杭州310005）

本文对以氟喹诺酮为代表的新喹诺酮类药物的药理特点及其作用机制进行阐述，并分析其与茶碱类药、非甾体抗炎类药物、其他抗菌药等其他药物之间的互相作用，分述其在呼吸系统感染性疾病中的临床应用及不良反应，为新喹诺酮类药物的临床应用提供理论依据。

新喹诺酮类药；呼吸系统；感染性疾病；药理特点

新喹诺酮类药物系指近几年开发的第3代和第4代氟喹诺酮类药物，因其具有较强的抗菌效果，除妊娠妇女及未成年人外，目前临床应用越来越广。本文就其药理特性及在呼吸系统感染性疾病中的应用现状作如下概述。

1　药理特点及其作用机理

1.1抗菌谱及药理活性

喹诺酮类药物为一类全化学合成的抗菌药物。第1代的喹诺酮药萘啶酸及第2代的喹诺酮药吡哌酸由于局限于治疗尿路感染和肠道感染，故临床已濒临淘汰或很少用。相反，新喹诺酮类药物因其具有良好的组织分布和药理活性，包括对革兰氏阳性球菌、军团菌、支原体、衣原体、铜绿假单胞菌及厌氧菌在内的多种细菌均有较强的抗菌效果，因而适用于各种感染性疾病的治疗，特别是对呼吸系统感染更具有独特优势［1］。

新喹诺酮类药物口服后在胃、肠道吸收迅速，用药后2小时可达最高血药浓度（Cmax）。目前，我国已应用于临床以氟喹诺酮为代表的新喹诺酮类药物有第3代喹诺酮类药物，如诺氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、芦氟沙星、托氟沙星、那氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星，第4代喹诺酮类药物，如莫西沙星、吉米沙星等。其中以氟罗沙星、氧氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星及莫西沙星最强，且由于血清中的蛋白结合率较低，故可使其生物学活性能更好地向组织间液及细胞内转运。此外，用药后2～4小时痰中的药物浓度达峰值，其中司帕沙星、托氟沙星及洛美沙星的痰药浓度和血药浓度比较一致；氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星痰药浓度约为血药浓度的80%；环丙沙星和诺氟沙星则各为血药浓度的50%左右，这些特点显然有利于防治呼吸系统感染性疾病。根据近年的一些报道，新喹诺酮类药物与其他常用的抗菌素如氨基糖苷类及多数的β-内酰胺类抗菌素相比，其优点在于：（1）口服吸收良好；（2）组织中药物浓度较高，体内和脏器均广泛分布；（3）半衰期长，最短的也有3～5小时，最长的可达10小时以上；（4）细胞内药物浓度高，可进入吞噬细胞。由于新喹诺酮类药物具有上述的药理特性以及良好的组织分布和转运，故对细胞内增殖的细菌能起到较好的抑制作用［2］。

在新喹诺酮类药物中，虽然氧氟沙星对肺类球菌及链球菌等感染的抗菌作用较弱，但其中的托氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等药对金黄色葡萄球菌和链球菌等则有较强的抗菌效果。这些药物，不仅对一般细菌感染有效，而且对支原体和衣原体等感染也有效，还可作为耐药青霉素及β-内酰胺类药物的替代药物。目前认为，新喹诺酮类药物的作用机理是选择性地抑制微生物DNA螺旋酶 （细菌内拓朴异构酶Ⅱ），使之失活，阻滞细菌DNA复制以达到灭菌的效果［3-4］。

1.2与其他类药物之间的互相作用

1.2.1茶碱类药已知喹诺酮类药物能升高茶碱的血药浓度，其中以依诺沙星和环丙沙星与茶碱的互相作用最强，故在选择时应避免与茶碱同用；同时，还要注意到由于茶碱类药的清除作用降低，因此对高龄者或有肝功能损害者，在应用新喹酮类药物时，应充分考虑到它的不良反应。近年来，虽然有些报道认为，第4代的新喹诺酮类药物与茶碱的互相作用较少，但临床应用仍宜谨慎［5］。

1.2.2非甾体类消炎镇痛药有报告指出，依诺沙星与非甾体消炎镇痛并用时，可出现痉挛反应。因合用除乙酰水杨酸外的非甾体类消炎镇痛药，能增强喹诺酮类药物对γ-酪氨酸（GABA）受体结合的拮抗作用，故喹诺酮类药与此类药物同时使用时，有诱发痉挛的可能。但也有报告认为，近年开发出来的新喹诺酮类药与非甾体类消炎镇痛药并用，几乎未见到有拮抗GABA受体结合的作用。尽管如此，仍然要警惕本类药物与除乙酰水杨酸外的非甾体类消炎镇痛药合用时可能发生的不良反应，特别是有肾功能损害或高龄的患者更易出现不良反应［6］。

1.2.3抑酸类药物一些文献报道，抑酸类药物对几乎所有的新喹诺酮类药物都有抑制其吸收的作用。这种抑制新喹诺酮类药吸收的抑酸药都含有金属离子，其中Al3+影响最大，继则依次为Cu2+、Zn2+、Mg2+、Ca2+。因此，原则上要避免新喹诺酮类药物与含有金属离子的抑酸药合用。另外，临床常用不含有金属离子的H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂（PPI）类抑酸药，因不影响新喹诺酮类药物的吸收，可供选择合用［7］。

1.2.4其他抗菌素药物根据报告，新喹诺酮类药物与抗结核药利福平有拮抗作用，由于对多药产生耐药的结核菌而使用新喹诺酮类药的机会越来越多，因此在合用本类药物时要权衡利弊，合理用药；另有报告指出，四环素及氯霉素与新喹诺酮类药并用也同样有降低其抗菌活性的作用，应加以注意［8］。

1.2.5其他咖啡因能降低新喹诺酮类药的清除作用，临床上使用咖啡因虽然较少，但过多饮用咖啡者，可能存在有咖啡因过量的情况，故应用新喹诺酮类药物有出现不良反应的危险，特别是使用依诺沙星及环丙沙星时要谨慎。另外，有报告牛奶等乳制品也有阻滞新喹诺酮类药吸收的作用，因此在饮用牛奶制品时最好避免应用本类药物［9］。

2　呼吸系统感染性疾病中的临床应用

2.1急性支气管炎急性支气管炎多数因病毒感染所造成气道损害的基础上继发细菌感染。致病菌多为链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及口腔常住的厌氧菌。口服β-内酰胺类抗菌素对这些细菌引起的炎症常有较好的疗效，但对该类药物过敏或耐药的患者，常需首选新喹诺酮药替代治疗［10］。

2.2社区获得性肺炎社区获得性肺炎的致病菌多为链球菌、厌氧菌及流感嗜血杆菌等，但感染军团菌支原体和衣原体者也并非罕见。一般而言，凡病情中度的社区获得性肺炎，β-内酰胺类抗菌素常为首选。但近几年来，对该类抗菌素产生的耐药肺炎球菌及流感嗜血杆菌也日渐增多，特别是支原体、衣原体或军团菌等所引起的肺炎，β-内酰胺类抗菌素往往无效，这时除选用红霉素、美满霉素和阿奇霉素等大环内酯类药外，应用具有较强抗菌作用和良好的细胞穿透作用的新喹诺酮类药，其效果可能更好。因此，欧美各国常首选新喹诺酮类药作为社区获得性肺炎的治疗药物［11］。

2.3慢性下呼道感染性疾病众所周知与慢性支气管炎、肺气肿及弥漫性泛细支气管炎等慢性呼吸道疾病感染有关的致病菌多以肺炎球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和铜绿假单胞菌等为主，也有对甲氧苯青霉素耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）等，虽然第3代的头孢类抗菌素比新喹诺酮类药抗菌作用强，但后者的痰药浓度较高，特别是左氧氟沙星和莫西沙星等新喹诺酮类药，对有慢性阻塞性肺病及细支气管炎等下气道感染的患者，有望在临床上发挥出其良好的效果，尤对铜绿假单胞菌感染者更为适用［12-13］。

3　不良反应

在新喹诺酮类药的一般副作用中，较多出现腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、食欲不佳等消化系统症状，约1.8%～3.8%；发热、皮疹及搔痒等过敏反应者约0.3%～1.6%；嗜唾、失眠及痉挛等中枢神经系症状者约0.4%～1.6%。也有报告应用依诺沙星和诺氟沙星而出现间质性肾炎或急性肾炎者。同时，更要警惕出现下述特征性的不良反应［14-16］。

3.1横纹肌溶解征任何患者均可发生，机制不明。使用新喹诺酮类药物治疗时，必须充分关注发生致命性横纹肌溶解征的可能，如用药后出现全身疲乏、肌肉酸痛和深浓色尿等症状时，务必测定肌酸磷酸激酶（CPK）、谷草转氨酶（GOT）、谷丙转氨酶（GPT）以及血、尿肌红蛋白。尿检如无红细胞，可与血尿鉴别。总之，上述检查对判断肾功能损害程度及预后有决定意义，而且对提供早期诊断和治疗颇为重要［17］。

3.2光敏反应光敏反应几乎是新喹诺酮类药物所具有的特征性不良反应，较多见的为司帕沙星，约有0.5%，其机制尚不清楚，可能与体内活性氧生成有关。因此，应用新喹诺酮类药物期间，要避免日光照射，从而减少光敏反应［18］。

3.3血糖异常以往日本学者报告，应用依诺沙星或左氧氟沙星治疗的患者会出现低血糖状态，血检胰岛素水平常异常升高，认为出现低血糖可能与胰岛素分泌过多有关，高龄者或透析患者多见，其机制不明。最近，一项大样本对比了氟喹诺酮类药物与大环内酯类药物的研究结果发现，前者在糖尿病中出现低血糖和高血糖的发生率远高于后者，且不同的氟喹诺酮类药物发生血糖异常的风险也各不相同。因此，在治疗中患者若出现恶心、呕吐、心悸、出汗、面色苍白、饥饿感、肢体寒颤、一过性昏厥等症状时，应考虑可能为血糖异常［17，19］。

3.4加重重症肌无力近年来，美国FDA对使用氟喹诺酮类药物治疗重症肌无力患者进行评估后认为使用氟喹诺酮类药物可加重重症肌无力患者的病情，此后陆续有临床不良事件的报告指出，重症肌无力的发作与氟喹诺酮类药物的使用有关。最近我国也有相似报告，使用喹诺酮类药物抗感染时常会导致重症肌无力加重，出现呼吸困难和大小便失禁等症状，甚至导致死亡［20］。

3.5外周神经病变新近国内外均有报道［21］，在使用氟喹诺酮类药物后通常在几天之内很快发生外周神经病变，一些患者尽管已经停药，但症状却可持续超过一年。目前虽尚未识别发生外周神经病变的风险因素，也未明确与治疗时间或患者年龄的相关性。但不良事件统计的结果表明，氟喹诺酮类药物引起的外周神经病变可能是不可逆的，因而建议如出现不良反应尽快停用，并及时替换其他抗菌药物，除非其治疗效益明显大于风险［22］。

4　问题与展望

4.1对抗酸杆菌的疗效近年临床应用表明，利福平和异烟肼等抗结核药对结核菌多重耐药的扩大已成为当前世界性问题。司帕沙星、莫西沙星等新喹诺酮类药，不仅对多重耐药的结核菌具有较好的抗菌活性，而且对非典型分枝杆菌也同样有抑制作用，已作为临床上的治疗药物而予以推广。另外，鉴于目前治疗非典型分枝杆菌的有效药物较少，可以预见新喹酮类药物的问世对这类疾病患者的治疗会带来新的希望［23-25］。

4.2小儿感染性疾病的临床应用新喹诺酮类药物应用于治疗小儿感染性疾病，至今为止仅为诺氟沙星。近年，由于耐药菌感染的增加，急待解决小儿临床应用新喹诺酮类药的问题。因新喹诺酮类药物对DNA螺旋酶有干扰作用，早期幼犬实验表明，新喹诺酮类药因损害关节而禁用于儿童和孕妇。新近问世的新喹诺酮类药已证明对关节及中枢神经无明显毒副作用，但对小儿用药的安全性仍有争议。目前国外研究认为［26-28］，小儿使用新喹酮类酮的适应症可包括：（1）囊性纤维化伴铜绿假单胞菌引起的严重肺部感染；（2）难治性复杂型尿道感染，尤其是致病菌对此类药物敏感者；（3）铜绿假单胞菌引起的超过6周病程的慢性中耳炎；（4）多重耐药性志贺痢疾杆菌或沙门杆菌的感染；（5）亚急性不典型性骨髓炎需长期口服抗生素者；（6）其他如预防脑膜炎双球菌引起的脑膜炎、预防中性粒细胞减少患儿的继发感染及治疗多重耐药的革兰氏阴性杆菌引起的败血症等。必须强调的是，虽然大量的临床观察使人们逐步认识到小儿应用新喹诺酮类药物的可行性，但在达成共识之前仍不宜将其常规地用于各类的小儿感染性疾病，尤其是在已知有其他安全有效的药物存在的情况下更应如此。总之，应严格掌握新喹诺酮类药物的适应症、剂量和疗程，只有在对致病菌敏感而又缺乏其他安全有效的抗菌素时才可考虑应用此类药物，剂量不应超过每天10～15mg/kg，疗程一般不超过7天，并且必须严密观察其毒副作用［29］。

4.3长期给药的问题在呼吸系统感染性疾病中，如需长期应用新喹诺酮类药，其治疗适应症应该是以铜绿假单胞菌为主的难治性或反复性慢性呼吸道感染病患者。对于其他细菌所致的呼吸道感染，已公认大环内酯类药具有长期给药及疗效优势，新喹诺酮类药并非首选，但在大环内酯类药无效时应予考虑应用。至今为止，长期应用新喹诺酮类药物安全性和有效性尚少报道，且同样存在有耐药问题。总之，应用新喹诺酮类要务必须严格掌握适应症，详细了解其用法及用量、禁忌症、注意事项、不良反应、药物相互作用及特殊人群用药等信息，注意安全，谨慎使用。

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浙江省自然科学基金青年项目（LQ15H270004）