偏低剂量rt-PA静脉溶栓治疗不同分型超早期脑梗死的临床分析

韩金玲，王传明，李巷，李雯飞，张玲玲，杨春水

(广东省深圳市南山区人民医院 神经内科，广东 深圳 518052)

偏低剂量rt-PA静脉溶栓治疗不同分型超早期脑梗死的临床分析

韩金玲Δ，王传明，李巷，李雯飞，张玲玲，杨春水

(广东省深圳市南山区人民医院 神经内科，广东 深圳 518052)

目的 探讨偏低剂量(0.7 mg/kg)重组组织型纤溶酶原激活剂(Human tissue plasminogen activator，rt-PA)静脉溶栓治疗不同分型的超早期(发病<4.5 h)急性脑梗死患者的临床疗效及不良反应。方法 根据急性缺血性卒中rt-PA静脉溶栓治疗的入选病例标准选择74例治疗病例，以rt-PA静脉溶栓治疗规范进行治疗，根据TOAST分型，分析溶栓治疗的临床效果及不良反应。结果 偏低剂量rt-PA(0.7 mg/kg)静脉溶栓治疗超早期脑梗死可以促进患者神经功能缺损早期恢复，改善患者预后，不良反应发生率低且程度较轻。结论 偏低剂量rt-PA(0.7 mg/kg)静脉溶栓治疗超早期脑梗死疗效肯定，可以为临床应用提供参考。

低剂量rt-PA；超早期脑梗死；静脉溶栓

脑血管病是一类高发病率、高致残率的疾病，近年发病率呈上升趋势[1]，其中脑梗死约占脑血管病的70%[2]。急性超早期脑梗死是指患者脑组织急性病变，脑部血流动力学紊乱导致血液灌注区域的神经功能缺损综合征[3]，主要包括急性超早期脑梗死，动脉粥样硬化性血栓型脑梗死、栓塞型脑梗死及出血型脑梗死等类型，患病率、病死率、后遗症发生率、复发率及并发症发生率均较高[4]。目前，应用rt-PA治疗超早期脑梗死是公认有效的治疗手段[5-6]，rt-PA可以使部分超早期脑梗死患者的闭塞血管部分或全部再通、缺血区神经功能恢复。现将广东省深圳市南山区人民医院近年来开展的rt-PA静脉溶栓治疗超早期脑梗死的病例归纳分析如下。

1 资料与方法

1.1 资料 收集广东省深圳市南山区人民医院2012年1月～2014年12月应用rt-PA进行静脉溶栓治疗的超早期急性脑梗死病例74例，年龄32～80岁，平均(63.4±6.8)岁，其中男性41例，女性33例。有吸烟史者29例，高血压42例，糖尿病9例，高脂血症43例，房颤11例。平均发病时间(210±23.8)min。治疗前均行头颅CT检查排除脑出血及早期脑梗死。严格按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[1]及急性缺血性卒中的溶栓治疗规范筛选治疗病例及操作溶栓治疗。治疗后24 h复查头颅CT。治疗前后采用美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分评估患者神经功能情况。

1.2 方法

治疗前行头颅CT(Brivo 385 CT扫描仪，美国 GE公司)扫描排除脑出血及早期脑梗死，急查血小板[XT-2000i型全自动血液分析仪，希森美康医用电子(上海)有限公司]、凝血功能(Compact型自动血凝分析仪，美国STAGO公司)、血糖(Cobas C501全自动生化分析仪，瑞士罗氏公司)。在rt-PA静脉溶栓治疗规范内，以0.7 mg/kg的剂量给予rt-PA静脉溶栓治疗，其中10%静脉团注，90%用微量泵(810S微量注射泵，长沙比扬医疗器械有限公司)1 h泵入。治疗过程中及治疗后24 h内严密监护患者的生命体征，治疗后24 h复查头颅CT，排除脑出血后可给予抗凝、抗血小板等治疗。治疗后3 d内进行头颅MRI+头颈部MRA(ACS NT1.5 MRI仪，荷兰飞利浦公司)检查。

根据患者病史、症状、体征及配合头颅及血管核磁共振结果进行急性卒中治疗试验(trial of ORG 10172 in acute stroke treatment，TOAST)分型，分为大动脉粥样硬化性卒中(Large-artery atherosclerosis，LAA)、心源性脑栓塞(Cardioembolism，CE)小动脉闭塞性卒中(Small-artery occlusion Lacunar，SA)、其他原因引发的缺血性卒中(Stroke of other determined etiology，SOE)以及原因不明的缺血性卒中(Stroke of undetermined etiology，SUE)[7]。

在溶栓治疗前及治疗后24 h采用NIHSS评分进行神经功能评估，总分 0～45 分，分值越高表明神经受损越严重[8]。

疗效评价：基本治愈：临床症状和体征恢复正常，行动自如；显效：临床症状和体征明显恢复，肌张力增加到Ⅱ级；有效：临床症状和体征改善，肌张力增加到Ⅰ级；无效：临床症状和体征无变化或进一步恶化[9]。

1.3 统计学方法 使用SPSS 13.0统计软件，计数资料用率表示。

2 结果

2.1 TOAST分型分析 大动脉粥样硬化性卒中(LAA)27例(36.5%)，心源性脑栓塞(CE)10例(13.5%)，小动脉闭塞性卒中或腔隙性卒中(SAA)28例(37.8%)，其他原因引发的缺血性卒中(SOE)3例(4%)，原因不明的缺血性卒中(SUE)6例(8%)。

2.2 临床治疗效果评价 基本治愈6例(8.1%)，显效8例(10.8%)，有效24例(32.4%)，无效36例(48.6%)，治疗有效率为32.4%。

2.3 不良反应分析 静脉溶栓过程中及静脉溶栓之后24 h内出现脑出血7例(其中梗死后渗血5例，症状性脑出血2例)，消化道出血2例(其中1例胃出血量较大，经手术后病理证实为胃癌；1例既往有胃溃疡病史，询问病史时患者遗忘)，皮肤黏膜瘀斑出血4例(2例为血管穿刺部位出血，2例为反复测量血压部位瘀斑)，牙龈出血3例(2例有明确的牙周病史)，泌尿道出血3例(均为留置导尿管患者)。

3 讨论

TOAST分型是目前国际上公认的缺血性脑卒中的病因学分类标准，随着影像学检查技术的不断发展，如MRI、DWI、MRA等的应用，该分型的准确率逐步提高，对脑梗死的病因、预后判断以及指导治疗均有参考意义[10]。此次观察的74例患者中以LAA及SAA占比最大，rt-PA静脉溶栓治疗后SAA组恢复较好。

对于超早期脑梗死来说，溶栓治疗是目前最快速有效地恢复脑血流、减轻神经功能缺损的手段，包括静脉溶栓治疗、动脉溶栓治疗、动静脉联合溶栓治疗等，其中应用rt-PA静脉溶栓治疗是急性缺血性脑卒中治疗指南中唯一一项ⅠA类推荐方案，具有安全性高、易于临床操作、可在基层医院开展等优势[11-12]。

rt-PA静脉溶栓的作用机制在于将纤溶酶原活化成纤溶酶，从而分解纤维蛋白。rt-PA作用时间很短，停止滴注5 min内可被清除50%，10 min内可被清除80%，主要被肝清除，从尿排出体内。尽管可以被快速清除，但是rt-PA可以延长凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间，减少纤溶酶原水平，这些作用可持续24 h。纤溶酶原减少的程度与溶栓的程度和出血风险最为相关，譬如，治疗6 h后，若纤溶酶原减少超过200 mg/dL，则发生sICH的风险增加。随机对照试验显示，rt-PA剂量在0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)是安全的，可有效溶栓[13]。

鉴于rt-PA价格昂贵，且亚洲人群的出血副作用相对较高。故亚洲国家进行了一系列应用低剂量rt-PA静脉溶栓治疗的临床观察。日本J-ACT研究结果显示：对于0.6 mg/kg治疗的日本人群可获得与NINDS研究的标准剂量人群相似的获益[14]，Jyoji等[15]研究也提示偏低剂量的rt-PA静脉溶栓治疗的获益与欧洲推荐剂量相当。许多亚洲医院采取了低剂量阿替普酶溶栓，治疗效果比较肯定[16-17]。本院采用0.7 mg/kg的rt-PA静脉溶栓治疗的有效率为32.4%，与0.9 mg/kg的剂量有效率基本相当[18]，因病例数有限，故未进行对照研究，需要继续搜集病例进行观察。

IMS Ⅲ期试验和SYNTHESIS Expansion试验均提示急性卒中关键的治疗窗口期为3 h，有动物试验表明，缺血半暗带在3 h内迅速收缩，致使受损组织在超过该时间段后无法挽救。本院进行溶栓治疗的平均发病时间为3.5 h，如果能够进一步缩短治疗时间，那么溶栓治疗的有效率可能会进一步提高而不良反应发生率可能也会降低。Ebinger等[19-20]进行的院前急性神经治疗和卒中护理优化研究(PHANTON-S)中，应用配备了CT机、即时实验室、远程医护人员的卒中急救移动单元(STEMO)，可以使接受rt-PA治疗的时间缩短25 min。因为成本昂贵，未经过大量安全性评估，故STEMO在临床应用受限。我国目前暂无临床应用。

急性缺血性脑卒中是一个会产生严重后果的神经科急症，超早期的有效干预可改善患者预后，降低致残率、死亡率，提高患者生活质量。普及公众的疾病认识，对高危人群进行筛查、宣教，急诊科、神经科、影像科、检验科医师的通力合作，将使脑卒中的超早期治疗进入新时代。

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(编校：吴茜)

Clinical analysis of low dose rt-PA intravenous thrombolytic therapy in different type ultra-early cerebral infarction

HAN Jin-lingΔ, WANG Chuan-ming, LI Xiang, LI Wen-fei, ZHANG Ling-ling, YANG Chun-shui

(Department of Neurology，Shenzhen Nan Shan Hospital, Shengzhen 518052, China)

ObjectiveTo investigate the therapeutic and untoward effects of low dose rt-PA(0.7 mg/kg) intravenous thrombolysis therapy on the different type patients with ultra-early(<4.5 hours)acute cerebral infarction. MethodsWe selected the patients according to the inclusion criteria for the rt-PA intravenous thrombolysis of cute cerebral infarction, and analyzed the therapeutic and untoward effects of rt-PA intravenous thrombolysis according to the TOAST classification criteria. ResultsUsing low dose rt-PA(0.7 mg/kg) to intravenous thrombolysis treat ultra-early acute cerebral infarction, which can promote neurologic recovery, improve prognosis and decrease the rates of untoward effect. ConclusionLow dose rt-PA(0.7 mg/kg) treatment is effective on the ultra-early acute cerebral infarction. The research can provide useful reference for clinic therapy.

low dose rt-PA;ultra-early cerebral infarction;intravenous thrombolysis

深圳市科技创新委员会科技计划项目(JCYJ20140411094009914)

韩金玲，通信作者，女，硕士，主治医师，研究方向：脑血管病治疗，E-mail：QFLXYXH@163.com。

R743

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.63