贝伐珠单抗联合化疗致降结肠造瘘口出血1例

贝伐珠单抗联合化疗致降结肠造瘘口出血1例

杨典丽1*，苗苗2，刘俊2#(1.芜湖市第一人民医院药剂科，安徽 芜湖241001； 2.皖南医学院弋矶山医院药剂科，安徽 芜湖241001)

贝伐珠单抗为重组人源化抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的单克隆抗体，于2010年2月在我国上市，适用于转移性结直肠癌患者的治疗。目前，贝伐珠单抗主要与以氟尿嘧啶为基础的药物联合化疗，由于其在我国上市时间不长，故其安全性有待于进一步评价。现报道1例贝伐珠单抗联合化疗导致降结肠造瘘口出血的病例。

1病例资料

某男性患者，65岁，因“直肠癌术后3年余，复发多周期化疗后5 d，腹痛、造瘘口出血1 d”于2015年2月16日入院。否认既往有高血压病、糖尿病、肾病及血液系统疾病等慢性病史，否认食物、药物及其他过敏史。2011年12月，因直肠占位行直肠癌根治术，术后病理检查示：直肠中分化腺癌，侵达外膜脂肪，肠周淋巴结内未见癌转移(0/1)。遂行6个周期化疗，应用奥沙利铂200 mg、静脉滴注、第1日+卡培他滨1.5 g、口服、1日2次、第1～14日(XELOX方案)。2014年1月，腹部CT检查提示：肿瘤复发；核素全身骨显像提示：肿瘤骶骨转移。遂接受“直肠癌切除术+降结肠造瘘术”，术后给予1个周期的XELOX方案化疗(同前)。并于2014年3月接受盆腔调强放射治疗，肿瘤靶区体积为6 270 Gy/28 f，临床靶区体积为4 700 Gy/28 f。随后口服替吉奥50 mg、1日2次、第1～14日，维持治疗。2014年11月，PET-CT检查提示：肿瘤局部复发，侵犯右输尿管、腹膜转移、骨转移。遂行5个周期贝伐珠单抗400 mg、静脉滴注+伊立替康280 mg、静脉滴注、第1日+亚叶酸钙400 mg、静脉滴注、第1日+氟尿嘧啶750 mg、静脉注射、第1日+氟尿嘧啶4 500 mg、静脉泵入持续46 h、第1日(FOLFIRI方案)进行化疗，并给予升高白细胞、血小板等对症治疗，于2015年2月11日结束化疗。化疗过程顺利，未出现严重不良反应，复查血常规未见异常。化疗结束后第4日，患者无明显诱因出现腹痛，为持续性绞痛，大便后疼痛稍缓解。次日疼痛加剧，造瘘口出血，为暗红色，出血量约50 ml，遂急诊入院。给予禁食、补液、营养支持等对症治疗后，腹痛缓解，次日大便颜色转黄，准予出院。

2讨论

贝伐珠单抗以VEGF为靶点，与内源性VEGF竞争性地结合VEGF受体，抑制血管内皮细胞的有丝分裂，增加血管通透性，减少新血管的生成，阻断肿瘤细胞生长所需的血氧及其他营养物质的供应，从而延缓肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤作用[1]。贝伐珠单抗的严重不良反应主要包括胃肠道穿孔、瘘和出血。其中，出血主要为肿瘤相关性出血，其次为皮肤和黏膜出血，出血总发生率为0.4%～6.5%。贝伐珠单抗引起出血的确切机制尚未清楚，研究结果表明，其阻断VEGF通路后，使血管内皮细胞的更新和修复功能受损，致血管内皮细胞的结构和功能受损，使机体易于出血[2]。1项文献荟萃分析结果显示，接受贝伐珠单抗联合化疗的不同实体瘤患者3级及以上出血事件的发生率明显增加，相关性危险因素包括肿瘤组织学类型(鳞状细胞组织)、放射治疗、联合用药(抗炎、抗风湿、抗凝血药)、药物剂量、给药时间及潜在疾病等[3]。贝伐珠单抗引起消化道出血已有较多报道。Kabbinarar等[4]研究结果表明，氟尿嘧啶/亚叶酸钙组、氟尿嘧啶/亚叶酸钙+贝伐珠单抗(5 mg/kg)组、氟尿嘧啶/亚叶酸钙+贝伐珠单抗(10 mg/kg)组患者短暂鼻出血发生率分别为11%、46%和53%，其中，氟尿嘧啶/亚叶酸钙+贝伐珠单抗(10 mg/kg)组患者严重胃肠道出血发生率为9%。国内报道了1例患者行乙状结肠癌造瘘术后31 d给予贝伐珠单抗联合化疗致乙状结肠癌造瘘口出血，并认为贝伐珠单抗可影响术后伤口愈合，导致造瘘口出血[5]。

本例患者接受5个周期贝伐珠单抗+FOLFIRI方案化疗后出现造瘘口出血，与贝伐珠单抗的使用存在时间关联性，符合该药已知的不良反应表现，且排除伊立替康和氟尿嘧啶对血小板抑制导致出血的可能，故明确出血为贝伐珠单抗所致。患者约术后11个月才使用贝伐珠单抗，故该出血与伤口愈合的关联性不大，可能与消化道出血有关。此外，可能还合并诱发因素，其为老年患者，在使用贝伐珠单抗前接受过放射治疗，原发肿瘤破溃亦可诱发出血。因此，临床医师用药前应对高危因素进行评估，关注特殊人群，降低用药风险。

参考文献

[1]Boehm S，Rothermundt C，Hess D，et al.Antiangiogenic drugs in oncology：a focus on drug safety and the elderly-a mini-review[J].Gerontology，2010，56(3)：303-309.

[2]Cassidy J，Clarke S，Díaz-Rubio E，et al.XELOX vs FOLFOX4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer：NO16966 updated results[J].Br J Cancer，2011，105(1)：58-64.

[3]Hang XF，Xu WS，Wang JX，et al.Risk of high grade bleeding in patients with cancer treated with bevacizumab：ameta analysis of randomized controlled trials[J].Eur J Clin PharmacoI，2011，67(6)：613-623.

[4]Kabbinarar F，Hurwitz HI，Fehrenbacher L，et al.Phase Ⅱ，randomized trial Comparing bevacizumab plus fluorouracil(FU)/leucovorin(LV)with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer[J].J CIin Oncol，2003，21(1)：60-65.

[5]张文，唐琳，张鉴.贝伐珠单抗联合化疗致直乙结肠癌造瘘口出血1例[J].药学服务与研究，2013，13(2)：132，146.

中图分类号R969.3

文献标志码C

文章编号1672-2124(2016)05-0720-01

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.055

(收稿日期：2015-09-01)