焦脱镁叶绿酸-a甲酯与N-溴代丁二酰胺(NBS)的溴化反应*



焦脱镁叶绿酸-a甲酯与N-溴代丁二酰胺(NBS)的溴化反应*

黎乃维1，纪建业2，王进军1

(1.烟台大学文经学院 食品与生物工程系，山东 烟台 264005；2.通化师范学院 化学学院，吉林 通化134002)

摘要:以脱镁叶绿酸-a甲酯为起始原料，在二氯甲烷中于不同温度下与N-溴代丁二酰亚胺进行反应，在二氢卟吩色基上分别发生了亲电取代、亲电加成、水解和脱氢反应，分离出四种新型叶绿素类二氢卟吩衍生物.同时，对溴化反应提出了相应的化学反应机理，解释和总结了焦脱镁叶绿酸-a甲酯的溴化区域选择性.所得新化合物的化学结构经IR,1H NMR及元素分析予以确定.

关键词:叶绿素-a；焦脱镁叶绿酸；区域选择性；反应机理

叶绿素类二氢卟吩的芳香性氮杂轮烯结构具有与其他芳烃相似的化学特征，可以顺利地发生典型的亲电取代反应[1-3].除此之外，四吡咯碳架上还连带了诸多的官能结构，例如，3-位的乙烯基、外接五元环酮和17-位尾端酯基.在一定程度上，这些沿着体系N21-N23轴向分布的活性反应基团决定了叶绿素衍生物的光谱性质，而叶绿素类二氢卟吩的紫外-可见光的光谱数据则是应用于光动力治疗(Photodinamic therapy)的最为基本的考量参数[4].

为了深入开展对叶绿素化学的理论研究，本文在前期工作的基础之上[5-9]，通过叶绿素降解产物的溴化反应，研讨叶绿素色基的化学性质以及对大环分子的紫外-可见光谱所产生的影响.以N-溴代丁二酰亚胺为溴化剂，在二氯甲烷中于室温条件下对焦脱镁叶绿酸-a甲酯(，简称MPPa)进行溴化，分别分离出20-溴焦脱镁叶绿酸-a甲酯(，24%)、3-(1，2-二溴乙基)焦脱镁叶绿酸-a甲酯(，8%)和3-(1-羟乙基)焦脱镁叶绿酸-a甲酯(，38%).如果将反应体系的温度降为-20°C，只得到3-位双键的加成反应产物；提高反应温度至50°C后，产物变得极为混杂，主要分离出乙烯基加成水解产物和少量的加成脱溴化氢产物3-(2-溴乙烯基)焦脱镁叶绿酸-a甲酯(，3%).具体的合成路线及反应条件如图1所示.

图1　焦脱镁叶绿酸-a甲酯的溴化反应及其产物分布

1实验部分

1.1仪器与试剂

元素分析用Perkin-Elmer 2400型元素分析仪测定；红外光谱用Perkin-Elmer 1730型红外分光光度仪测定(KBr压片法)；紫外-可见光光谱用UV-160A型紫外分光光度计测定；核磁共振氢谱用Beucker ARX-300型核磁共振仪测定，内标为TMS.

脱镁叶绿酸-a甲酯和焦脱镁叶绿酸-a甲酯按照文献[10]制备.

1.2焦脱镁叶绿酸-a甲酯的溴化反应

将500mg MMPa(0.825mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，室温搅拌下滴加含有1.5摩尔量的N-溴代丁二酰亚胺的二氯甲烷溶液，搅拌反应2h后，加入30mL水分层，水相用二氯甲烷分层萃取(3×25mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，通过硅胶柱层析分离[洗脱剂：V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1]，得52mg暗红色固体(0.083mmol，24%)、52mg绿色固体(0.083mmol，8%)和52mg墨绿色化合物(0.083mmol，38%).

如果将反应在-20°C条件下进行，后处理的操作步骤相同，主要得到绿色化合物；如果将该反应的温度升至50°C，后处理的操作步骤相同，主要得到绿色化合物和少量的化合物.

2结果与讨论

关于20-溴代叶绿素类衍生物的合成研究，Smith小组早期曾经做过类似的工作[10]，为了避免3-位乙烯基对溴代反应的干扰，他们选用3-位乙烯还原的叶红初卟啉甲酯作为研究对象，无疑不能完全了解叶绿素类衍生物溴代反应的精准结果.为了正确地观察叶绿素降解产物在溴化反应过程中所表现出来的化学行为，本文以MPPa为反应底物，尝试了与NBS进行溴化反应，进一步对叶绿素类二氢卟吩的亲电反应性质进行研讨.

图2　焦脱镁叶绿酸-a甲酯的区域选择性溴化反应

焦脱镁叶绿酸的20-meso-位和3-位碳碳双键是两处具有亲电性质的化学反应区域，有亲电试剂存在时，二者在一定程度上势必要形成竞争.当20-位亲电取代时，化学键的断裂破环了大环分子的芳香性共轭体系；对于3-位乙烯基而言，亲电加成则仅仅使得3-位乙烯基的碳碳双键发生变化.所以，从热力学角度分析，3-位乙烯基应该具有较高的亲电反应活性.根据溴化反应的不同反应温度所形成的结果来看，在低温条件下(-20°C)，MPPa与NBS只在3-位上发生亲电加成反应，以42%的收率得到单一的二溴代二氢卟吩，并没有分离出20-位亲电取代的溴化产物；当把反应温度提高至50°C时，从混杂的反应混合物中主要分离出二溴化物和另一二溴化物.低温反应给出单一的二溴代产物的结果，印证了在C3-乙烯基上发生亲电加成的活化能要低于20-位亲电取代所需的反应能量；高温条件下的溴化反应结果反映出20-位的溴化还存在着可逆反应的特征，同时，在3-位乙烯基加成的过程中，较高的反应温度还可以促成脱氢成烯逆向反应.如图2所示：MPPa与NBS溴化反应可以沿着两条路径进行，在a-路线中，20-位碳进攻NBS的氮上溴原子而形成类σ络合物1a，失去C2-位上的氢质子后给出20-溴焦脱镁叶绿酸-a甲酯；在b-路线中，3-位乙烯基的碳碳双键与由NBS分解的溴素相互作用，所形成的稳定碳正离子1b再与溴负离子结合而形成二溴代二氢卟吩.

20-位脱溴和3-位脱氢的过程由以下途径完成(图3)：由于亲电基团的介入，二氢卟吩20-位的多电子性已经不复存在,加上取代的溴原子在meso-位所形成的立体障碍，难于在破坏氮杂轮烯芳香性的前提下,再度形成类σ络合物而发生相应的亲电性逆反应.而更有可能借助体系中的碱性物种丁二酰亚胺负离子，利用20-位溴碳键电荷分配的不均匀性而在大环色基环外发动亲电进攻，再经电子转移消去亲电性取代基团，并将负电荷固定在20-位平行于共轭大环平面的sp2轨道上，所形成的负离子中间体2a进而再与质子结合回归到起始原料.在4取代基上间接发生亲核进攻并消去亲电基团的反应过程，既没有损失氮杂轮烯的芳香稳定结构，也没有形成高位阻的类σ络合物.而且，与一般由p轨道承受一对电子的负碳离子相比，成对电子处在sp2杂化轨道上的碳负离子中间体2b应该具有更高的稳定性.

图3　焦脱镁叶绿酸-a甲酯溴化反应中的逆反应

3结论

焦脱镁叶绿酸-a甲酯的大环色基上拥有多处亲电性反应位点，与N-溴代丁二酰胺可以选择性地发生溴代反应，通过亲电取代和亲电加成反应可以分别在20-位和3-位上引进多个溴原子，不同的反应温度可以呈现出良好的区域选择性，同时也形成溴化的逆反应、溴原子的水解以及脱氢等非溴代过程.所涉及的反应机理和反应位点选择等研究内容，对系统研究叶绿素类二氢卟吩大环的化学行为具有指导意义，不同位置的溴代反应也为获取新型叶绿素类二氢卟吩衍生物提供了更加广泛的合成途径.

参考文献：

[1]Chen Yihui,Lin Guolin,Pendey,R.K.Synthesis of bacteriochlorind and their potential untility inphotodynamic[J].Current.Org.Chem.,2004,8:1105-1134.

[2]刘冉冉，武进，王振，等.具有叶绿素基本碳架的二氢卟吩类衍生物的Gewald反应研究[J]．烟台大学学报：自然科学与工程版，2012，25(1):22-27.

[3]Pavlov,V Y,Ponomarev,G V.Modification of the peripheral substituents in chlorophylls a and band their derivatives [J].Chem.Heterocyclic Comd，2004,40(4):393-425.

[4]张千，姚楠楠，武进，等.132-羟基脱镁叶绿酸-a甲酯的合成及其立体结构的表征与确定[J]．烟台大学学报：自然科学与工程版，2011(1)：27-33.

[5]李付国,赵丽丽,王进军.卟吩-f二甲酯合成及其反应机理研究[J].烟台大学学报:自然科学工程版，2008(3):185-190.

[6]姚楠楠,武进,张千,等.具有叶绿素-a基本碳架的二氢卟吩及其镍配合物的合成与表征[J].烟台大学学报:自然科学与工程版，2011(2):101-106.

[7]赵丽丽，王朋，刘超，等.二氢卟吩醛的格氏反应及其3-位苯基取代叶绿素衍生物的合成[J].烟台大学学报:自然科学与工程版，2010，23(3):176-180.

[8]武进,刘冉冉,杨泽,等.焦脱镁叶绿酸-a甲酯的二氢卟吩色基上的官能团的修饰与保护[J],烟台大学学报:自然科学与工程版，2011,24(4):264-270.

[9]王朋,潘燕飞,王进军.焦脱镁叶绿素-a甲酯金属锌配合物的合成及其自组装研究[J].烟台大学学报:自然科学与工程版，2009(4):106-112.

[10]Smith K M,Bissert G M F,Bushell M J.Partial synthesis of optically pure methyl bacateriophophorbide a and d from methyl pheophorbide a[J].J Org Chem, 1980,45:2218-2224.

(责任编辑:王海波)

The Bromination of Methyl Pyropheophorbide-a with N-bromosuccinimide (NBS)

LI Nai-wei, JI Jian-ye, WANG Jin-jun

(Collegeofchemistryandchemicalengineering,YantaiUniversity,Yantai,Shandong264005,China)

Abstract：Methyl pyropheophorbide-a is used as starting material and reactions with N-bromosuccinimide were carried out in dichloromethane at different temperature. The electrophilic substitution, electrophilic addition, hydrolysis and dehydrogenation occurron the chlorinchromophore, respectively.toisolate four new chlorophllouschlorin derivatives. The reaction mechanisms about brominationare proposed and regioselectivities in bromination of methyl pyropheophorbide-aare explained and summarized.The structuresof all new compoundsare assignedbasedonthedatafromIR, 1HNMRandelementalanalysis.

Keywords：Chlorophyll-a; methyl pyropheophorbide-a; regioselectivity; reaction mechanism

中图分类号：O6626

文献标志码：A

文章编号：1008-7974(2015)06-0046-04

通讯作者：

作者简介：黎乃维，女，吉林通化人，教师.王进军，男，吉林白山人，教授，博士.

基金项目：国家自然科学基金“氟代叶绿素类二氢卟吩的合成及其光动力治疗研究”(21272048)

收稿日期：*2015-09-22

DOI:10.13877/j.cnki.cn22-1284.2015.12.015