组蛋白去乙酰化酶抑制剂的神经保护作用研究进展

闫宪磊，黄河清

(广西医科大学第四附属医院 神经外科，广西 柳州 545005)

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的神经保护作用研究进展

闫宪磊，黄河清Δ

(广西医科大学第四附属医院 神经外科，广西 柳州 545005)

目的 中枢神经系统创伤、缺血、出血卒中均经历相同病理损害,在相应的动物模型中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂表现出广泛的神经保护作用, 有望成为一类新的潜在治疗剂，但其具体机制尚不明确。现对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的神经保护作用研究进展作一综述，以提高人们组蛋白去乙酰化酶抑制剂的认识，为今后开展相关研究提供理论基础。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂；神经损伤；神经保护作用

急性中枢神经系统损伤是成人致残致死的主要原因。神经系统损伤有多种原因，包括创伤、缺血、出血卒中，尽管损害原因较多，却有着相同的病理损害，如血流减少和能量衰竭，从而导致细胞死亡和组织衰竭。细胞损伤的机制包括：兴奋性毒性、钙超载、氧化应激、急性炎症和细胞凋亡[1-2]。近年来，细胞组蛋白和其他蛋白乙酰化动态平衡失调被认为是神经病理状态的又一个共同特点，蛋白乙酰化动态平衡也因此成为研究焦点。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制剂，是一类新的潜在治疗剂，用于治疗中枢神经系统的损伤。本文旨在对目前组蛋白去乙酰化酶抑制剂的神经保护作用研究进展进行综述。

1 细胞组蛋白乙酰化

正常条件下，细胞乙酰化的动态平衡稳定性的维持通过2种离散状态的酶实现：HATs和HDACs的活性决定了组蛋白的去乙酰化水平[3-4]。一般来说，增强乙酰化可诱导染色体重塑，使其变得松散，有助于基因的转录，增加去乙酰化状态则使染色体凝聚，减少基因表达。应当指出，与微管稳定、新陈代谢和老化有关的非组蛋白链被证明是HDACs的底物，在翻译后的模式调节中可加强去乙酰化等[5-6]。到目前为止，人类HDACs已经发现了4组共5个亚型[2]；组I包括1、2、3、8，他们均具有锌离子依赖性去乙酰基酶活性；组II分为2个亚组IIa 与 IIb，与组I相似，组II同样需要锌离子才能达到最佳活性，IIa HDAC酶(HDACs 4,5,7、9)具有组织表达特异性模式，并且通过其延伸的N-末端区域可与多种蛋白相互作用[7-8]。IIb包括HDAC 6和HDAC10，在细胞质中，HDAC 6包含2个独立的催化结构域和去乙酰化酶的α-微管蛋白[9]；HDAC 10的确切功能仍不明确。组III的HDAC被认为与抗衰老有关；与其他HDACs相比，这些蛋白有不同结构和功能，且它们的酶活性需要NAD+[10]；组IV为一个单一的成员——HDAC 11，与I类和II类具有相似的特性，但已被证实具有不同的生理作用[11]。

2 去乙酰化失衡与神经退行性疾病

维持HATs和HDACs的数量和活性之间一个适当的平衡是神经元在正常条件下生存的关键[12-13]。HAT/HDAC平衡对染色质排序、基因表达及修饰有重要影响，这种平衡的紊乱可能导致基因转录不足，进而对细胞的存活产生不利影响。事实上，神经变性状态涉及重要的细胞死亡和功能缺失，与乙酰化平衡紊乱有关[14]。一些研究已证实了在神经退行性疾病中HAT活性显著降低，进而使去乙酰化相对过度[12-14]，而不是HAT数量上的减少。转录失调的作用早前在亨廷顿病中被提出[15]，有研究证实在啮齿目动物模型中HDAC抑制剂对该病治疗有益[16-18]，在其他神经退行性变病理模型中其作用也被证实，包括肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、脊髓肌肉萎缩和实验性自身免疫性脑脊髓炎[18-23]。中枢神经系统损伤，如脑卒中或外伤与阿尔茨海默病有相同的病理过程，如神经炎，细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和过度磷酸化的Tau蛋白。此外，创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)被认为是阿尔茨海默病的一种环境风险因素[24]，并发现在人体内Aβ会加速沉积[25]。 HDAC抑制剂具有广泛的神经保护作用，已在临床应用，其他适应症有癫痫症、镰状细胞贫血和T-细胞淋巴瘤[26-28]。

3 HDAC抑制剂对急性神经损伤的作用

如前所述，HDAC抑制剂对实验性脑脊髓炎的治疗有益，包括减少炎症反应、神经元死亡和轴突损失，而且能增强抗氧化和抗兴奋毒性能力。由于炎症和氧化产物参与病理生理过程，推测HDAC抑制剂在治疗急性神经损伤中也会有益；目前有多项研究通过实验性脑卒中模型评价HDAC抑制剂在损伤中的影响[1-2]，已经确立了多种HDAC抑制剂活性因子的有益作用。这些证据为学者们提供了评估HDAC抑制剂治疗创伤性神经系统损伤的有用数据[29]。

4 HDAC抑制剂与缺血性及出血性脑卒中

HDAC抑制剂可诱发各种保护作用，这已在局灶性中枢神经系统缺血实验模型中被证实；2组HDAC抑制剂，即小羧酸盐丁酸钠(SB)，丙戊酸(VPA)和钠4-苯基丁(4-PBA)和含有异羟肟酸-HDAC抑制剂曲古抑菌素A(TSA)，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)的抑制效果得到评估。VPA在临床上是用作抗癫痫和稳定情绪的药物，也被用在短暂的和永久的大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠模型中。脑损伤后应用HDAC抑制剂可减少病灶体积及缺血后神经功能损伤[30-31]，在对脑卒中患者的疗效评价中，功能改善转归是一个重要的终点事件；在实验中VPA的功能效益是令人鼓舞的，尤其是转化到临床应用方面。同样，在永久性MCAO所致缺血缺氧损伤小鼠实验模型中，SB、4-PBA已被证明可改善损伤组织和其功能[32-33]。在缺血性脑损伤中应用SB也证明有相似的功能[30]。在大脑中动脉闭塞模型中，含有异羟肟酸、含HDAC抑制剂TSA、SAHA都显示出病灶体积缩小[34-36]。给药后梗死面积缩小了约30%的梗死体积，如果测量时间更晚，可能体积会进一步缩小[30]。在缺血性神经系统损伤中，VPA、SB、TSA、SAHA的神经保护作用与他们抑制剂的活性有关。应用这些药物，可维持充足的组蛋白H3乙酰化水平，相反，在未处理的动物中，组蛋白H3乙酰化水平明显下降[30-31,35]。ICH-诱导的炎症已被证实是继发性脑损害的关键因素，这提示采用抗炎方法可治疗出血性脑卒中[37]。Sinn等[38]使用鼠脑出血模型，通过300 mg/kg的VPA腹膜内给药，每天2次，研究脑出血后诱导VPA对治疗的影响，结果发现损伤4 w后，其增强了大脑功能恢复，减少了血肿扩大范围，并降低了血肿周围细胞死亡。与缺血性脑卒中模型相似，与对照组相比，治疗组表现出高水平的H3乙酰化水平；此外，其功能改善伴随着几种因子表达效应的增加，包括磷酸化细胞外信号和激活其下游靶标，如环磷酸腺苷反应元件结合(CREB)、神经保护因子HSP70、pAKT、抗凋亡介质Bcl-2和Bcl-2延长(Bcl-xl蛋白)。同时，促凋亡因子Bcl-2的相关X蛋白(BAX)和caspase活性表达降低，提示了细胞凋亡减少。在脑出血模型中，VPA的神经保护作用可能是通过增加神经保护因子，增加转录水平和增加抗炎症反应。不论损伤原因如何，与缺血性和出血性脑卒中有关的证据都支持损伤后可使用HDAC抑制剂，因为它们有共同的治疗模式，并且有相同的适应症。

5 HDAC抑制物与创伤性中枢神经系统损伤

中枢神经系统创伤与脑外伤是全球主要的健康问题；美国每年大约有150万新发脑损伤病例，其中重症患者的死亡率在35%～40%[39]。在脑卒中模型中，与HDAC抑制剂保护作用有关的数据表明HDAC抑制剂疗法或可用于治疗外伤性中枢神经系统损伤。Na’ama等[40]应用HDAC抑制剂ITF2357治疗小鼠闭合性颅脑损伤模型，发现与对照组相比，CHI损伤小鼠在伤后1～24 h予以ITF2357治疗表现出更长时间的神经功能恢复，在3～21 d，ITF2357减少了细胞衰减的数量，病灶减少了22%(P<0.01),表明在脑外伤后第一时间应用HDAC抑制物治疗可以提高脑神经功能、增强行为能力。结果显示在伤后24 h给药仍然有益，ITF2357的作用在于其优先减轻组蛋白3的下降，其次是减少病灶和改善功能。伤后应用HDAC抑制剂也能使热休克蛋白70表达下降，还能轻微影响磷酸化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(pAkt)蛋白的表达；在这种情况下，HDAC抑制剂对HSP70和pAKT的影响似乎是呈剂量依赖性；Faraco等[35]指出SAHA对热休克蛋白70的影响程度与剂量有关，但未观察到SAHA对pAKT的作用。有文献报道SB和TSA对热休克蛋白70有诱导作用[30]。脑出血后HSP70和pAKT水平被用来评估神经元细胞的凋亡过程[41-43]。此外，在脑卒中及外伤模型中获得的相似点提示他们有共同的神经保护机制，包括HSP70的表达，但体内精确调控HSP70的机制仍不明确。在体外实验中，SB可诱导磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶旁路途径和参与Sp1的乙酰化。在脑卒中及外伤模型中，HDAC抑制剂表现出抗炎作用，即减少干预后环氧合酶-2的水平和减少吞噬小胶质细胞的聚集。这表明在体外4-PBA和SB可抑制炎症标记物一氧化氮，诱导一氧化氮合成酶，白细胞介素6和肿瘤坏死因子[33，44]。闭合性脑损伤后，Na’ama等[40]发现采用ITF2357治疗可减少小胶质细胞及巨噬细胞的聚集；且损伤区域小胶质细胞/巨噬细胞发生细胞凋亡，提示这些细胞在受损组织内被加速清除。同时，一些星形胶质细胞和它们的活化水平也出现下降，表明在损伤后所有的炎性细胞数量均下降；但采用HDAC抑制剂治疗后是否会减少损伤后胶质细胞过多症，小胶质细胞/巨噬细胞通过凋亡是否得到清除等，并不明确。最近，丙戊酸钠对脑外伤的保护作用且能改善大鼠认知功能的研究在鼠脑外伤模型中得到证实，外伤后应用丙戊酸钠可以降低血脑屏障通透性、减少损伤并且改善神经功能[45]。采用400 mg/kg剂量的丙戊酸钠腹腔注射可增加大鼠海马组织中组蛋白乙酰化水平，降低糖原合成酶激酶3的活性。当损伤30 min后给予400 mg/kg丙戊酸钠，能改善血脑屏障的通透性；相同剂量的丙戊酸钠还能有效地减少皮质挫伤和海马树突损害，最重要的是提高了运动功能与空间记忆。提高记忆力功能与先前的一组研究相似，给予SB治疗脑损伤的老鼠，学习及记忆力得到提高[46]；研究表明HDAC抑制剂可以增强记忆和突触可塑性，并促进神经细胞的生长[47-49]，这种作用是间接的，至少部分是通过CREB结合蛋白依赖性的p53乙酰化。VPA诱导的神经保护作用也见于视神经损伤后，即能增加视网膜神经节细胞的生存，通过皮下给予丙戊酸钠300 mg/kg，2次/天。损伤后立即经玻璃体内单次注射VPA也可得到类似的效果。与对照组相比，在VPA治疗的视网膜神经节，细胞轴突再生能力得到加强，减少了caspase-3的活性，诱导CREB和磷酸化细胞外信号激活的蛋白激酶(pERK蛋白)，但并不改变组蛋白乙酰化[47]；但是，在该研究中使用的丙戊酸剂量相当高，甚至可能是有毒的。在最近的研究中，Matalon等[50]比较了丙戊酸钠和ITF2357诱导HIV-1表达能力的剂量反应和每个HDAC抑制剂在人体可实现的血浆浓度；因为丙戊酸钠起效的血药浓度往往对人体是有毒的；然而ITF2357在低浓度10-5效果更显著；表明ITF2357似乎是一个更有前途和更安全的候选药物，在临床作为神经保护剂方面。总而言之，通过神经系统创伤模型建立的研究发现了HDAC抑制剂的神经保护作用，其对神经行为的保护作用与多种分子途径相关，并有多种整体保护机制参与。

6 展望

HDAC抑制剂是一种治疗急性中枢神经系统损伤有前途的新疗法。目前已有部分抑制剂已应用于临床，并被证明对人类是有效的、安全的，拓宽其适应症的范围，包括脑卒中和中枢神经系统创伤，可受益更多的患者。对该类药物的性能和HDAC抑制剂给药方案实现从实验数据转化到临床，是未来研究工作的重点。

[1] Leker RR,Shohami E,Constantini S.Experimental models of head trauma[J].Acta Neurochir Suppl,2002,83:49-54.

[2] Bramlett HM,Dietrich WD.Pathophysiology of cerebral ischemia and brain trauma: similarities and differences[J].Cereb Blood Flow Metab,2004,24(2):133-150.

[3] Jenuwein T,Allis CD.Translating the histone code[J].Science,2001,293(5532):1074-1080.

[4] Saha RN,Pahan K.HATs and HDACs in neurodegeneration: a tale of disconcerted acetylation homeostasis[J].Cell Death Differ,2006,13(4):539-550.

[5] Glozak MA,Sengupta N,Zhang X,et al.Acetylation and deacetylation of non-histone proteins[J].Gene,2005,363(4):15-23.

[6] Michan S,Sinclair D.Sirtuins in mammals: insights into their biological function[J].Biochem.J,2007,404(1):1-13.

[7] Hildmann C,Riester D,Schwienhorst A.Histone deacetylases: an important class of cellular regulators with a variety of functions[J].Appl Microbiol Biotechnol,2007,75(3):487-497.

[8] Wen YD,Perissi V,Staszewski LM,et al.The histone deacetylase-3 complex contains nuclear receptor corepressors[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(13):7202-7207.

[9] Hubbert C, Guardiola A, Shao R,et al.HDAC6 is a microtubule associated deacetylase[J].Nature,2002,417(6887):455-458.

[10] Blander G,Guarente L.The Sir2 family of protein deacetylases[J].Annu Rev Biochem,2004,73(1):417-435.

[11] Gao L,Cueto MA,Asselbergs F,Atadja P.Cloning and functional characterization of HDAC11,a novel member of the human histone deacetylase family[J].Biol Chem,2002,277(28):25748-25755.

[12] Rouaux C,Jokic N,Mbebi C,et al.Critical loss of CBP/p300 histone acetylase activity by caspase-6 during neurodegeneration[J].EMBO J,2003,22(24):6537-6549.

[13] Boutillier AL,Trinh E,Loeffler JP.Selective E2F-dependent gene transcription is controlled by histone deacetylase activity during neuronal apoptosis[J].Neurochem,2003,84(4):814-828.

[14] Jin K,Mao XO,Simon RP,et al.Cyclic AMP response element binding protein (CREB) and CREB binding protein (CBP) in global cerebral ischemia[J].Mol Neurosci,2001,21(1):49-56.

[15] Steffan JS,Kazantsev A,Spasic-Boskovic O,et al.The Huntington’s disease protein interacts with p53 and CREB-binding protein and represses transcription[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(12):6763-6768.

[16] Gardian G,Browne SE,Choi DK,et al.Neuroprotective effects of phenylbutyrate in the N171-82Q transgenic mouse model of Huntington’s disease[J].Biol Chem,2005,280(1):556-563.

[17] Thomas EA,Coppola G,Desplats PA,et al.The HDAC inhibitor 4b ameliorates the disease phenotype and transcriptional abnormalities in Huntington’s disease transgenic mice[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2008,105(40):15564-15569.

[18] Camelo S,Iglesias AH,Hwang D,et al.Transcriptional therapy with the histone deacetylase inhibitor trichostatin A ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis[J].Neuroimmunol,2005,164(1-2):10-21.

[19] Ryu H,Smith K,Camelo SI,et al.Sodium phenylbutyrate prolongs survival and regulates expression of antiapoptotic genes in transgenic amyotrophic lateral sclerosis mice[J].Neurochem,2005,93(5):1087-1098.

[20] Kazantsev AG,Thompson LM.Therapeutic application of histone deacetylase inhibitors for central nervous system disorders[J].Nat Rev Drug Discov,2008,7(10):854-868.

[21] Avila AM,Burnett BG,Taye AA,et al.Trichostatin A increases SMN expression and survival in a mouse model of spinal muscular atrophy[J].Clin Invest,2007,117(3):659-671.

[22] Kilgore M, Fass MDM.Inhibitors of class 1 histone deacetylases reverse contextual memory deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease[J].Neuropsychopharmacology,2010,35(4):870-880.

[23] Langley B,Gensert JM,Beal MF,et al.Remodeling chromatin and stress resistance in the central nervous system: histone deacetylase inhibitors as novel and broadly effective neuroprotective agents[J].Curr Drug Targets CNS Neurol Disord,2005,4(1):41-50.

[24] Lye TC,Shores EA.Traumatic brain injury as a risk factor for Alzheimer’s disease: a review[J].Neuropsychol Rev,2000,10(2):115-129.

[25] Roberts GW,Gentleman SM， Lynch A,et al.Beta amyloid protein deposition in the brain after severe head injury: implications for the pathogenesis of Alzheimer’s disease[J].Neurol Neurosurg Psychiatry,1994,57(4):419-425.

[26] Atweh GF, Sutton M，Nassif I ,et al.Sustained induction of fetal hemoglobin by pulse butyrate therapy in sickle cell disease[J].Blood,1999,93(6):1790-1797.

[27] Gerstner T,Bell N,Konig S.Oral valproic acid for epilepsy: long-term experience in therapy and side effects[J].Expert Opin Pharmacother,2008,9(2):285-292.

[28] Khan O,La Thangue NB.Drug insight: histone deacetylase inhibitor-based therapies for cutaneous T-cell lymphomas[J].Nat Clin Pract Oncol,2008,5(12):714-726.

[29] Langley B,Brochier C,Rivieccio MA.Targeting histone deacetylases as a multifaceted approach to treat the diverse outcomes of stroke[J].Stroke,2009,40(8):2899-2905.

[30] Kim HJ,Rowe M,Ren M ,et al.Histone deacetylase inhibitors exhibit anti-inflammatory and neuroprotective effects in a rat permanent ischemic model of stroke: multiple mechanisms of action[J].Pharmacol Exp Ther,2007,321(3):892-901.

[31] Ren M,Leng Y,Jeong MR,et al. Valproic acid reduces brain damage induced by transient focal cerebral ischemia in rats: potential roles of histone deacetylase inhibition and heat shock protein induction[J]. Neurochem,2004,89(6):1358-1367.

[32] Langley B,D’Annibale MA,Suh K,et al.Pulse inhibition of histone deacetylases induces complete resistance to oxidative death in cortical neurons without toxicity and reveals a role for cytoplasmic p21 (waf1/cip1) in cell cycle-independent neuro - protection[J].Neurosci,2008,28(1):163-176.

[33] Qi X,Hosoi T,Okuma Y,et al.Sodium 4-phenylbutyrate protects against cerebral ischemic injury[J].Mol Pharmacol,2004,66(4):899-908.

[34] Endres M,Meisel A，Biniszkiewicz D,et al.DNA methyltransferase contributes to delayed ischemic brain injury[J].Neurosci,2000,20(9):3175-3781.

[35] Faraco G,Pancani T，Formentini L,et al.Pharmacological inhibition of histone deacetylases by suberoylanilide hydroxamic acid specifically alters gene expression and reduces ischemic injury in the mouse brain[J].Mol Pharmacol,2006,70(6):1876-1884.

[36] Yildirim F,Gertz K，Kronenberg G,et al.Inhibition of histone deacetylation protects wildtype but not gelsolindeficient mice from ischemic brain injury[J].Exp Neurol,2008,210(2):531-542.

[37] Aronowski J,Hall CE.New horizons for primary intracerebral hemorrhage treatment: experience from preclinical studies[J].Neurol Res,2005,27(3):268-279.

[38] Sinn DI,Kim SJ，Chu K,et al.Valproic acid-mediated neuroprotection in intracerebral hemorrhage via histone deacetylase inhibition and transcriptional activation[J].Neurobiol Dis,2007,26(2):464-472.

[39] Beauchamp K,Mutlak H,Smith WR,et al.Pharmacology of traumatic brain injury: where is the “golden bullet”? [J].Mol Med,2008,14(11-12):731-740.

[40] Shein NA,Shohami E.Histone Deacetylase Inhibitors as Therapeutic Agents for Acute Central Nervous System Injuries[J].Mol Med,2011,17 (5-6)448-456.

[41] Shein NA,N Grigoriadis，AG Alexandrovich,et al.Histone deacetylase inhibitor ITF2357 is neuroprotective,improves functional recovery,and induces glial apoptosis following experimental traumatic brain injury[J].FASEB J,2009,23(12):4266-4275.

[42] Yatsiv I,Grigoriadis N， Simeonidou C,et al.Erythropoietin is neuroprotective,improves functional recovery,and reduces neuronal apoptosis and inflammation in a rodent model of experimental closed head injury[J].FASEB J,2005,19(12):1701-1703.

[43] Marinova Z,Ren M,Wendland JR,et al.Valproic acid induces functional heat-shock protein 70 via class I histone deacetylase inhibition in cortical neurons: a potential role of Sp1 acetylation[J].Neurochem,2009,111(4):976-987.

[44] Huuskonen J,Suuronen T,Nuutinen T,et al.Regulation of microglial inflammatory response by sodium butyrate and shortchain fatty acids.Br[J].Pharmacol,2004,141(141):874-880.

[45] Dash PK,Orsi SA ，Zhang M,et al.Valproate administered after traumatic brain injury provides neuroprotection and improves cognitive function in rats[J].PLoS One,2010,5(6):221-234.

[46] Dash PK，Orsi SA ，Moore AN.Histone deactylase inhibition combined with behavioral therapy enhances learning and memory following traumatic brain injury[J].Neuroscience,2009,163(1):1-8.

[47] Gaub P，Tedeschi AR ， Nguyen T,et al.HDAC inhibition promotes neuronal outgrowth and counteracts growth cone collapse through CBP/p300 and P/CAF-dependent p53 acetylation[J].Cell Death Differ,2010,17(9):1392-1408.

[48] Levenson JM,Sweatt JD.Epigenetic mechanisms in memory formation.Nat.Rev[J].Neurosci，2005,6(2):108-118,149.

[49] Vecsey CG,Hawk JD,Lattal KM,et al.Histone deacetylase inhibitors enhance memory and synaptic plasticity via CREB:CBP-dependent transcriptional activation[J].Neurosci,2007,27(23):6128-6140.

[50] Matalon S， Palmer BE，Nold MF,et al.The histone deacetylase inhibitor ITF2357 decreases surface CXCR4 and CCR5 expression on CD4(+) T-cells and monocytes and is superior to valproic acid for latent HIV-1 expression in vitro[J].Acquir Immune Defic Syndr,2010,54(1):1-9.

(编校：吴茜)

Recent advances in neuroprotective effect of histone deacetylase inhibitors

YAN Xian-lei, HUANG He-qingΔ

(Department of Neurosurgery, The Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Liuzhou 545005, China)

ObjectiveCentral nervous system trauma, ischemia, hemorrhagic stroke were all experienced the same pathological damage, in related animal experiments,histone deacetylase inhibitors have a wide range of neuroprotective effect, it is expected to become a new class of potential therapeutic agents. However,the specific mechanism is not clear.In this paper,the research progress of neuroprotective effect of histone deacetylase inhibitors is reviewed，in order to improve recognition of histone deacetylase inhibitors and provide foundation for futher study．

histone deacetylase inhibitors; nervous injuries; neuroprotective

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.61

广西壮族自治区卫生和计划生育委员会厅自筹经费科研课题(Z2015151)

闫宪磊，男，硕士，主治医师，研究方向：功能神经外科，神经再生与修复，E-mail：155171485@163.com；黄河清，通信作者，男，主任医师，硕士生导师，研究方向：功能神经外科，神经再生与修复，E-mail：lgsjwk@163.com。

R743.3；R979.19

A