促肝细胞生长素治疗病毒性肝炎的临床应用进展

杨丽，张文洁，张佩婷，王霆

(1.广州一品红制药有限公司，广东 广州 510760；2.广东省生化制剂中心，广东 广州 510760；3.广州市番禺中心医院 消化科，广东 广州 511400；4.暨南大学 药学院，广东 广州 510632)

促肝细胞生长素治疗病毒性肝炎的临床应用进展

杨丽1,2Δ，张文洁3，张佩婷1，王霆2,4

(1.广州一品红制药有限公司，广东 广州 510760；2.广东省生化制剂中心，广东 广州 510760；3.广州市番禺中心医院 消化科，广东 广州 511400；4.暨南大学 药学院，广东 广州 510632)

促肝细胞生长素(hepatocyte growth-promoting factors，PHGF)是从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备而成的小分子多肽类活性物质，临床应用广泛，常用于治疗急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎等。本文对PHGF治疗病毒性肝炎的临床应用进展进行简述，为PHGF在临床的合理应用提供参考。

促肝细胞生长素；病毒性肝炎；临床应用

促肝细胞生长素(promoting hepatocyte growth factors，PHGF)是从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备而成的小分子多肽类活性物质，早期研究证明其能刺激正常肝细胞合成，促进肝细胞再生[1]。国内最先由张祥平等[2-3]从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备PHGF，并证明PHGF的主要有效成分为分子量21kDa的高生物活性小分子多肽物质[4]。PHGF在1991年获得国家新药证书和生产批文，是我国第1个一类生化新药。PHGF临床应用广泛，常用于治疗急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎等，本文对PHGF用于治疗病毒性肝炎的作用机制及临床应用进展作一简要综述。

1 PHGF治疗病毒性肝炎的作用机制

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的一组以肝脏损害为主的传染病，病毒性肝炎临床主要分型为急性肝炎(急性无黄疸型、急性黄疸型)、慢性肝炎(轻度、中度、重度)、重型肝炎(急性重型肝炎、亚急性重型肝炎、慢性重型肝炎)、淤胆型肝炎、肝炎后肝硬化等多种情况。

近年来，国内临床采用PHGF治疗病毒性肝炎，发现疗效确切且稳定[5]，其作用机制[6-11]一般认为是PHGF作用于肝细胞膜上的受体，对肝细胞DNA合成有刺激作用，能促进细胞增殖；对吞噬细胞、T细胞、NK细胞的免疫功能有促进作用，并在一定程度上抑制内毒素诱生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，起到保护肝细胞的作用；可抑制成纤维细胞增殖和分化及其产生脯氨酸的功能，减少胶原纤维形成和纤维组织增生，发挥抗纤维化作用；可增强肝脏枯否细胞吞噬功能，提高清除内源性及外源性内毒素的能力；通过提高血清雌二醇水平，促进肝细胞再生等途径。同时，PHGF还可减轻肝性脑病患者血清对鼠脑Na+-K+-ATP酶活性的抑制程度，为治疗重型肝炎肝性脑病提供理论依据[12]。

2 PHGF的临床应用

2.1 急性肝炎的治疗 文献报道采用PHGF治疗急性病毒性肝炎，具有较好的临床效果[13-14]。关于PHGF联合复方丹参注射液治疗急性黄疸型病毒性肝炎的临床应用较多，其能有效阻止急性黄疸型病毒性肝炎转为重型肝炎，缩短急性黄疸型病毒性肝炎的黄疸消退时间和丙氨酸氨基转移酶恢复正常的天数，明显缩短病程，提高疗效。复方丹参注射液能纠正肝内微循环障碍，改善肝脏纤维化，促进肝细胞再生，PHGF能够抑制肝细胞坏死和炎症反应，促进肝细胞DNA的再生与修复。这2种药物联合使用后，2者特有的药理作用能得到补充和加强，而临床上并未出现副作用[15-17]。

韩桂华等[18]将PHGF和茵栀黄合用治疗急性病毒性肝炎，对照组加用强力宁160 mL加5%葡萄糖250 mL静脉滴注，治疗组加茵栀黄、促肝细胞生成素，均为每天1次，4 w为1个疗程。结果显示，患者乏力、纳差、腹胀、肝区痛等症状均有不同程度的缓解，治疗组明显优于对照组(P<0.05)，且治疗组患者丙氨酸氨基转移酶和总胆红素恢复正常天数与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.01)。表明PHGF和茵栀黄合用的疗效显著，能缩短急性病毒性肝炎的病程。

方伟民等[19]采用促PHGF和甘草酸二铵联合治疗小儿急性乙型病毒性肝炎，将患儿分成治疗组和对照组，2组均给予维生素C、肌苷、门冬氨酸钾镁、能量合剂。治疗组给予PHGF 20～60 mg及甘草酸二铵50～100 mg各加入10%葡萄糖注射液250 mL静滴。对照组给予强力宁20～60 mL及复方丹参注射液10～20 mL各加10%葡萄糖250 mL静滴，5～30 d为一个疗程，2组均治疗2个疗程。结果显示治疗组有效率为94.4%，对照组83.3%，治疗组疗效明显优于对照组(P<0.05)，表明PHGF联合甘草酸二铵治疗小儿急性乙肝具有较好疗效。

2.2 慢性肝炎的治疗 PHGF联合中西药治疗慢性病毒性肝炎较多，并取得了较好的临床效果。

闫文珍[20]在常规治疗基础上用疏肝利胆胶囊与 PHGF 联合治疗慢性乙型肝炎，治疗组口服疏肝利胆胶囊每次6粒，每天3次口服。另以促肝细胞生长素100 mg加5%葡萄糖注射液250 mL静滴，每天1次。对照组给予西利宾安片口服，每次4片，每天3次；肝水解肽注射液100 mL加5%葡萄糖注射液250 mL中静滴，每天1次，1～2个月为1个疗程。2组均适当给予维生素、氨基酸等保肝治疗。结果显示治疗总有效率为82.22%，2种药物治疗慢性乙型肝炎具有协同增效作用，临床总有效率和显效率明显优于对照组。

郭屏等[21]观察PHGF联合川芎嗪治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化的临床疗效。将伴血清肝纤维化指标异常的慢性乙型病毒性肝炎患者随机分为治疗组与对照组，治疗组给予盐酸川芎嗪注射120 mg，加入10%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，每天1次；注射用促肝细胞生长素80 mg，加入10%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，每天1次。对照组给予复方丹参注射液20 mL，加入10%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，每天1次，2组疗程均为3个月。结果显示与治疗前比较，治疗组治疗后的血清肝纤维化指标明显下降(P<0.01)；并且与对照组治疗后比较，差异有统计学意义(P<0.01)。表明PHGF联合川芎嗪有较好的抗肝纤维化和改善肝功能作用。

陈科丹等[22]将100例慢性乙肝随机分为联合组和单独组，联合组55例给予甘草酸二铵注射液30 mL、PHGF 100 mg，分别加入10%葡萄糖注射液250 mL中每天静滴一次，60 d为1个疗程；单独组45例只使用甘草酸二铵。2组除口服肌苷和维生素外，不使用其他药物，主要观察护肝降酶效果。结果显示单独组显效率为57.8%，总有效率77.8%，联合组显效率为78.2%，总有效率为96.4%，2组显效率与总有效率比较差异均有统计学意义(P<0.05)。表明甘草酸二铵和PHGF联合用药可明显提高护肝降酶疗效。

此外，亦有文献报道，PHGF与复方丹参、胸腺肽联合治疗慢性病毒性肝炎，取得了显著的临床疗效[23-24]。

2.3 重型肝炎的治疗 重型肝炎起病急，病情凶险而复杂，并发症多，其治疗非常困难，且病死率高。经临床用药实践证明PHGF是临床治疗重型病毒性肝炎(急性、亚急性、慢性重症肝炎)的有效药物[25-27]。

闵贤[28]报道采用PHGF治疗重型肝炎，对照组应用国内常用的综合治疗包括支链氨基酸、人体白蛋白、苦黄注射液等药物以及对肝性脑病、感染、消化道出血等合并症进行积极治疗。治疗组则在综合治疗基础上加用PHGF 100～120 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL静滴，2个月为1个疗程。结果存活率64.86%，与对照组存活率31.25%相比，差异有统计学意义(P<0.01)。

黄旭美[29]研究发现PHGF综合治疗重型肝炎可明显降低病死率，对照组采用综合治疗，给予门冬氨酸钾镁、甘利欣、支链氨基酸、白蛋白、新鲜血浆或新鲜血等。治疗组在上述综合治疗基础上加用PHGF 120 mg加入10%葡萄糖250 mL中静脉滴注，每天1次，30 d为1个疗程。结果显示治疗组总病死率为38.2%，明显优于对照组的71.4 %(P<0.01)，PHGF治疗组肝功能衰竭早期，中期病例存活率高于对照组(P<0.05)，肝功能衰竭晚期PHGF疗效差(P>0.05)，表明PHGF的治疗须早期应用，一旦病情发展到晚期，再用PHGF疗效较差。因此，建议对有可能发展为重型肝炎或重肝早期患者，应立即采用PHGF治疗，防止病情进一步恶化，以提高重型肝炎患者治愈率、降低病死率。

周清荣等[30]采用PHGF联合苦黄注射液治疗慢性重型乙型病毒性肝炎，对照组给予肝脑清、清蛋白、新鲜血浆、茵栀黄、门冬氨酸钾镁、胸腺肽等治疗，治疗组在上述用药的基础上不用茵栀黄，加用PHGF每天120 μg和苦黄注射液30 mg，分别加入10%葡萄糖注射液250 mL中静脉滴注，2组疗程21～42 d，平均32 d。结果表明治疗组有效率75.4%，对照组有效率45.5%。2组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。实验室指标丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、天门冬氨酸氨基转移酶、血清清蛋白、凝血因子Ⅱ活动度明显好转，与治疗前及对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)。

花兴萍等[31]观察前列地尔联合PHGF治疗重型肝炎，发现2者合用可从不同作用点上起到协同作用，既可以稳定受损的细胞膜，促进其恢复，同时又促进肝细胞的再生；当重型肝炎发生大块肝坏死时，尚有部分肝细胞为炎性损害尚未完全死亡，前列地尔联合促肝细胞生长素可促进这部分肝细胞的修复，降低炎症反应，同时也通过改善肝微循环、改善肝细胞结构和功能促进胆红素代谢障碍的恢复，达到降酶退黄、改善凝血机制、预防发生肝肾综合征等作用，体现了PHGF与前列地尔联合用药治疗的优势。

此外，也有报道采用乳糖果加大剂量PHGF，复方甘草酸苷联合PHGF，异甘草酸镁联合PHGF等综合用药方案治疗慢性重型病毒性肝炎，均取得显著的临床疗效[32-36]。

2.4 肝炎后肝硬化的治疗 肝炎后肝硬化由于肝细胞长期慢性炎症导致肝细胞变性坏死，纤维组织增生，形成肝细胞结节后严重限制肝细胞的再生，造成残存肝细胞负荷过重，最终形成失代偿，临床治疗较困难。临床研究[37-40]表明采用PHGF治疗肝炎后肝硬化具有较好的疗效，对恢复肝功能，促进肝细胞再生，减少纤维组织增生抗纤维化方面效果显著，包括明显改善失代偿期肝炎后肝硬化患者的临床症状和肝功能。

3 结语

综上所述，促肝细胞生长素在临床治疗急慢性、重型病毒性肝炎及肝炎后肝硬化等方面应用广泛，临床研究显示疗效明确，但PHGF需在病毒性肝炎早期使用，以提高治疗成功率。PHGF 是自1991 年投入临床使用的新药, 其安全性高，不良反应轻微，文献报道仅有个别病例出现高热、皮疹、过敏性休克等不良反应[41-42]，关于PHGF的基础研究还有待进一步加强，从而为其临床应用提供理论依据，因此在扩大临床应用的同时减少其不良反应是研究的重点和难点，对PHGF的临床用药具有重要意义。目前，PHGF联合中西药综合治疗应用颇多，实践表明临床疗效显著，为病毒性肝炎的治疗提供了新的治疗途径。

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(编校：王冬梅)

Clinical application of promoting hepatocyte growth factors in treatment of viral hepatitis

YANG Li1,2Δ, ZHANG Wen-jie3, ZHANG Pei-ting1, WANG Ting2,4

(1. Guangzhou Yipinhong Pharmaceutical Co., Ltd., Guangzhou 510760, China;2. Biochemical Preparation Engineering Center of Guangdong Province, Guangzhou 510760,China;3.Department of Gastroenterology, Guangzhou Panyu Central Hospital,Guangzhou 511400, China;4.College of Pharmacy, Ji’nan University, Guangzhou 510632, China)

Promoting hepatocyte growth factors are the small molecule polypeptide active substances which are extracted and purified from the fresh pig liver. Promoting hepatocyte growth factors are extensive in clinical application，used in treatment of acute hepatitis, chronic hepatitis, severe hepatitis, etc. This article introduces the clinical application of promoting hepatocyte growth factors on the treatment of viral hepatitis, in order to promote PHGF in reasonable clinical application.

promoting hepatocyte growth factors; viral hepatitis; clinical application

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.62

杨丽，通信作者，女，硕士，研究方向：新药研发，E-mail：yangliyes@yeah.net。

R975.5

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