急性冠脉综合征患者抗血小板治疗研究进展

陈文哲，邱春光

急性冠脉综合征患者抗血小板治疗研究进展

陈文哲1，邱春光1

血小板在冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）特别是急性冠脉综合征（ACS）的发生、发展中起到了关键作用，抗血小板治疗是冠心病治疗中的关键一环，数十年的临床研究及试验数据都对抗血小板治疗的获益进行了佐证。然而，随着新型更强效抗血小板药物的广泛应用于临床，ACS患者的心肌梗死、死亡等不良心血管事件的发生率显著降低，与此同时出血风险较之前却有增加的趋势。因而，目前对于抗血小板治疗的具体时程及联合用药策略上出现了争议，本文通过对国内外近期试验进行分析，探讨最优抗血小板策略。

1 抗血小板治疗的现状-双联抗血小板

急性冠脉综合征（ACS），其病理生理机制是在冠状动脉粥样硬化性狭窄的基础上，粥样硬化斑块破裂出血、血小板聚集或者血栓形成。因此，抗血小板是ACS治疗的基石。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已成为ACS治疗的重要手段之一。对于PCI术后的ACS患者，其风险主要来自血栓和出血。故合理的抗血小板治疗显得尤为重要。对于抗血小板治疗的策略主要包括药物的选择与用药时程。

抗血小板试验协作组更新共收入287项研究135 640例急性或既往血管疾病或者存在另外一种易感因素的高危患者结果显示，阿司匹林与安慰剂相比较降低血管事件发生率而增加了颅外出血的风险［1］。在阿司匹林基础上无论是联合氯吡格雷还是更强效的替格瑞洛，都在降低心血管事件的同时，增加了出血风险。而在双抗血小板的出血事件中，阿司匹林扮演了很重要的角色。《2011年ESC血栓工作组意见书》中提及，与无出血患者相比，发生出血患者不仅在早期住院治疗过程中较易死亡，在出院后也容易死亡。出血引起的后果包括低血压、贫血以及氧供减少等。出血引起这些变化自身又可以导致不良结局。既往有消化道出血或者贫血病史的ACS人群，接受冠状动脉血运重建后，在应用强效抗血小板方案时，发生不良事件的风险升高［2］。

CLARITY试验中，入选3491例年龄小于75岁STEMI患者，接受阿司匹林+氯吡格雷常规剂量治疗（负荷剂量300 mg+75 mg 1/日）其主要终点事件（死亡、心肌梗死和造影时梗死相关动脉闭塞的联合终点）的发生率显著降低（36%，P＜0.001）［3］。

CURE试验入选12 562例发病24 h内的NSTEMI患者，随机分为阿司匹林+氯吡格雷（300 mg负荷剂量，75 mg/d维持）组和阿司匹林+安慰剂组，观察3～12个月，一级终点事件（心血管性死亡、非致命性心肌梗死、卒中）两组发生率分别为9.3%和11.4%（RR 0.80，P＜0.001）。其缺血事件、心力衰竭（心衰）以及再次血运重建的发生率氯吡格雷组明显低于安慰剂组［4］。因此，对于NSTEMI患者，氯吡格雷联合阿司匹林的抗血小板策略明显优于阿司匹林抗血小板方案。

《2014年ESC/EACTS关于心肌血运重建术的临床指南》推荐，对于ACS患者，置入药物涂层支架（DES）后双联抗血小板（DAPT）应至少维持12个月［5］。

PLATO试验是一项多中心、随机、双盲对照试验，入选了18 624例STEMI或者NSTEMI的ACS住院患者，随机分为替格瑞洛组（180 mg负荷剂量，90 mg 2/日）和氯吡格雷（负荷剂量75 mg，300～600 mg 1/日），两组均接受阿司匹林75～100mg 1/日，进行12个月的随访研究发现，与氯吡格雷组相比较，替格瑞洛组主要终点事件（心血管性死亡、心肌梗死、卒中）的发生率低（9.8% vs. 11.7%；P ＜0.001）；在全因死亡率方面，替格瑞洛组显著低于氯吡格雷组（4.5% vs. 5.9%；P＜0.001）；而在安全性方面，替格瑞洛组与氯吡格雷相比在严重出血率比较差异无统计学意义（11.6% vs. 11.2%；P=0.43）［6］。

作为推荐替格瑞洛使用核心证据的PLATO研究，包括中国在内的东亚人群仅占3.0%［7］，而亚洲人种对抗血小板药物的反应与西方人群存在较大差异，为了进一步了解替格瑞洛在中国ACS人群中的安全性。国内一项研究收录了2011 年11月到2015年5月间在国内6家心脏中心住院的ACS患者中筛选出观察期间至少给予一剂替格瑞洛治疗的患者共1970例，回顾性分析其临床基线资料、替格瑞洛及其他抗血小板药物用药情况及随访临床事件。2年死亡、卒中和出血事件的发生率分别为1.5%、0.2%和2.3%，2年的无事件生存率为96.1%。接受替格瑞洛治疗的中国ACS患者，其死亡、卒中及出血发生率均较低，提示替格瑞洛对于中国ACS患者的安全性和有效性［8］。

基于既往强大的临床试验证据，国内外权威指南一致将氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗作为ACS患者I类推荐。而随着更快速更强效的替格瑞洛的广泛应用于临床，其安全性及有效性得到了认可之后即在抗血小板领域发挥了极大的作用。《2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南》建议：对于STEMI和NSTE-ACS患者，如无禁忌，推荐使用普拉格雷或替格瑞洛（180 mg负荷剂量，90 mg 2/日）（IB）；仅当普拉格雷或替格瑞洛无效或禁忌时，使用氯吡格雷（600 mg负荷剂量，每日剂量75 mg）（IB）［9］。

但在CURE试验中，氯吡格雷组与安慰剂组相比，虽然致命性出血二者并无统计学差异，但是氯吡格雷组有较高的严重出血发生风险（3.7% vs. 2.7%，P=0.001）［4］。类似的，在PLATO试验中，虽然替格瑞洛组与氯吡格雷相比在严重出血率比较差异无统计学意义，但是非CABG相关的出血风险，替格瑞洛组高于氯吡格雷组（4.5% vs. 3.8%，P=0.03）［10］。TRANSLATE-ACS研究显示，出血是抗血小板治疗决策制定的更强驱动因子［11］。随着抗血小板药物的推陈出新，其血栓事件发生率逐渐降低，但是与之相对应的出血风险却有增加的趋势。《2011 ESC非ST段抬高性急性冠状动脉综合征管理指南》推荐使用CRUSADE评分系统对NSTE-ACS患者出血风险进行评估（IB）［12］；CRUSADE评分系统将基线红细胞压积、肌酐清除率、心率、性别、有CHF征象、既往血管性疾病、糖尿病、收缩压等因素纳入评分系统，分为极低危（1～20分）、低危（21～30分）、中危（31～40分）、高危（41～50分）、极高危（51～91分）五组，对于高危组其出血风险为11.9%，极高危组的出血风险更是达到了19.5%［13］。

2 抗血小板时程的研究-更短

在新型抗血小板药物应用的同时，对于双联抗血小板治疗的时程出现了不同的意见，而且国际上各项试验结果也不尽相同。

2015年倍受关注的DAPT研究，共纳入9961例ACS患者，冠脉支架植入后双联抗血小板治疗30个月与12个月相比，降低了支架内血栓（0.4% vs. 1.4%，P＜0.001）及MACE事件（4.3% vs. 5.9%，P＜0.001），但是同时显著增加出血风险（2.5% vs. 1.6%，P=0.001）［15］。PRODIGY研究入选了1465例ACS和505例稳定型冠心病（SCAD）患者，随机分为氯吡格雷联合阿司匹林双抗6个月和24个月2组，结果显示，无论是ACS（11.1% vs. 11.7%，P=0.67）还是 SCAD （7.5% vs. 4.8%，P=0.21）在全因死亡率、心肌梗死、脑血管事件方面两组没有统计学差异。但是，对于ACS患者24月的双抗组较6个月双抗组增加了75%出血事件（BARC2、3、5级出血）（7.1% vs. 4.1%，P=0.015），而在SCAD中出血风险更是更加了5倍（8.2% vs. 1.6%，P=0.002）［16，17］。该项试验表明，延长双抗时间对于ACS患者并没有降低心血管事件的风险，反而增加了出血的风险。

ITALIC试验是一项覆盖欧洲和中东多中心的随机对照研究。入选2031例植入第二代药物洗脱支架非阿司匹林抵抗的患者，随机分为24月双抗和6月双抗两组，随访12月。6月双抗组在全因死亡、心肌梗死、靶血管血运重建（TVR）、卒中和主要出血的风险发生率方面非劣于24月双抗组（1.6% vs. 1.5%；P=0.85），其中高危ACS人群，随访12个月、24个月、36个月全因死亡、心肌梗死、靶血管血运重建（TVR）、卒中和主要出血的风险发生率均无统计学差异（HR 1.7，P=0.361）。该项研究表明，6个月的短程双抗与24月长时程双抗相比，在缺血事件及出血风险方面均未见统计学差异［18］。

在制定抗血栓治疗方案时，最为重要的一点就是需平衡出血相关风险与抗栓治疗的获益。《2014年ESC/EACTS关于心肌血运重建术的临床指南》中提出，对于出血风险高的患者，DES植入后，可考虑持续服用较短期的DAPT（＜6个月）［5］。刚刚发布的《2015年ESC关于NSTE-ACS临床管理指南》中对于抗血小板时间有了更明确的推荐：如果没有如重度的出血风险之类的禁忌症，建议在阿司匹林的基础上添加P2Y12抑制剂，维持治疗12个月（I，A）；而对于疑似有高出血风险且行DES植入的患者，建议在植入手术后行3～6月短期的P2Y12抑制剂治疗方案（Ⅱb，A）［19］。

3 抗血小板方案的探索-单抗的安全及有效性

面对快速强效的抗血小板药物替格瑞的普遍应用于临床，血栓事件发生率更低，但出血风险却有所增加。那么何种抗血小板策略才是ACS患者的最佳选择？在快速、强效的P2Y12受体拮抗剂的应用下，阿司匹林的作用是否可以部分替代？这是目前讨论的热点话题，一种新的抗血小板策略，即单剂抗血小板策略被作为一种新的方案提出来，但需说明的是，就目前的研究来说，单抗并非完全意义上的单抗，而是在超短时程双抗的基础上，将阿司匹林停用，仅替格瑞洛维持。目前尚未有明确的证据来证明替格瑞洛单抗治疗的安全性，但是单抗有效性及安全性研究国内外几项临床研究已经正在进行中：GLOBAL LEADERS研究选取药物支架植入冠心病患者进行随机分组，一组为替格瑞洛（180 mg负荷剂量+90 mg 2/日）联合阿司匹林（75～100 mg 1/日）12个月，然后12个月阿司匹林（75～100 mg 1/日）；另一组为替格瑞洛（180 mg负荷剂量+90 mg 2/日）联合阿司匹林（75～100 mg 1/日）1个月，然后替格瑞洛（90 mg 2/日）23个月，主要终点事件定义为全因死亡、Q波和非Q波型心肌梗死，第二终点事件定义为出血事件，随访时间为2年。

TWILIGHT研究是一项随机、多中心、双盲、前瞻性研究，它与GLOBAL LEADERS研究有一定相似之处，不同的是替格瑞洛单抗策略开始的时间节点，GLOBAL LEADERS研究是在替格瑞洛联合阿司匹林双抗1个月后随机分配为双抗组和替格瑞洛单抗组，而TWILIGHT研究是在替格瑞洛联合阿司匹林双抗3个月后随机分配。

综上，对于ACS患者，双联抗血小板治疗的安全性及有效性已获得认可；对于CRUSADE较高的高危出血人群，强效的双联抗血小板策略出血风险会大大增加；越来越多的试验关注在双抗血小板的时程上，而且试验结果证实，在安全性及有效性方面，短时程双联抗血小板非劣于长时程策略，这会对临床用药方案的调整提供重要的参考价值；单抗的安全性及有效性正在被证实中，如果该方案可行，那么对于高危出血风险的ACS患者来说，可能会是一个很好地选择。

随着抗血小板药物的不断应用于临床，抗血小板治疗策略的不断优化，随着个体化用药的理念被人们越来越重视，在未来的一段时间，将会对抗血小板治疗的时长、药物的选择及联合用药等问题上进行深入研究，而这些研究结果，将会为我们制定个体化用药方案提供更多证据。

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本文编辑：田洪榛，田国祥

R541.4

A

1674-4055（2016）02-0240-03

1450052 郑州，郑州大学第一附属医院心血管内科

邱春光，E-mail：qcg123@163.com
doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2016.02.35

《2013 ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死管理指南》ACTION Registry-GWTG研究显示在NSTEMI患者中建立的CRUSADE出血风险评分，可进一步用于STEMI患者［14］。