青蒿素在特殊年代的“痛”

曾庆平

青蒿素的专利之痛

青蒿素，这么好的东西，为什么没有申请专利呢？这几乎是每个关心青蒿素的人都会问的一个问题。现在看来，造成青蒿素专利之痛的人，一不是“外国特务”，二不是“中国汉奸”，而是组织决策失误和研究人员主动泄密。

在那个年代，只有为国争光的集体主义，没有为己牟利的个人主义。1970年代中期的中国，经过“523大会战”，青蒿素的抗疟功效及化学本质都已经基本上清楚了，但为了技术保密，并没打算发表论文。即使发表论文，也是组织说了算，并且要以集体的名义发表。

1972年，在印度新德里召开的第八届国际天然产物化学研讨会上，南斯拉夫植物化学家宣读了一份研究报告，出人意料地宣称他们从青蒿中分离出一种新型倍半萜内酯，得出的分子式和分子量恰恰与我方分析青蒿素得出的结果相同！可是，直到1976年，我方才听说南斯拉夫科学家正在分离蒿属植物的类似物质，并以为与我方正在研究的青蒿素相同，有些按捺不住了。

为了抢在外国人前面发表论文，表明青蒿素是中国人的发明，由当时隶属卫生部的北京中医研究院中药研究所请示，经卫生部批准，在1977年《科学通报》第22卷第3期以青蒿素结构研究协作组的名义，首次发表了青蒿素化学结构及相对构型的论文——《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》。随着这篇论文的公开发表，青蒿素的结构完全公之于世，从此我国失去了青蒿素这个特殊而珍贵的化合物的知识产权。

这个失误决策的背景是我国当年没有专利及知识产权保护法规，高层主管领导既没有想过青蒿素可以申请国外专利，也没有考虑派人去南斯拉夫实地考察后再做决策。据1986年访问中国的曾经研究过青蒿化学成分的南斯拉夫科学家说：“即使我们给出正确的化学结构，我们也不会将它开发为抗疟药”，因为南斯拉夫没有用青蒿治疗疟疾的经验。更滑稽的是，他们虽然测对了化合物的分子式和分子量，但却排错了化学结构，误将该化合物鉴定为双氢青蒿素臭氧化物。看来当时是捕风捉影，小题大做，虚惊一场！

我方在发表的第一篇论文中并没有提到青蒿素的抗疟功效，而且在1979年《中国科学》第11期以“青蒿素结构研究协作组”和中国科学院生物物理研究所名义发表的《青蒿素的晶体结构及其绝对构型》的论文，也没有涉及青蒿素的抗疟作用。但此后我国科研人员不断在国内外发表文章，将青蒿素的抗疟功效向全世界展露，使青蒿素的化学结构与抗疟作用自然地联系起来了。

这些论文的发表应该算是研究人员的泄密，而且是关键泄密。如果说青蒿素的结构已经公开，无法再申请专利保护，那么青蒿素的抗疟功效（包括用法、用量、配方等）完全可以申请专利保护，足以挽回第一次组织决策失误带来的损失。然而，泄密从此以后一发不可收拾，相关科研人员不断在国内和国外公布青蒿素抗疟试验的临床资料，把我们的国宝就这样无私地奉献给了洋人！

不过，这在当初看来似乎有些令人惋惜，但从长远来说并非丧权辱国。青蒿素失去专利权也许不是一件坏事，甚至可能是一件好事，这正是“塞翁失马，焉知非福”。疟疾主要发生在老少边穷地区，赚落后国家里穷人的钱是可耻的，只有没有专利权的抗疟药，才能低价或免费为贫困地区的疟疾患者治病，这是可敬的人道主义与慈善事业。

青蒿素的合作之痛

自我国公布青蒿素的分子结构以后，我国研究人员完成的青蒿素抗疟临床试验结果陆续在国内外学术期刊发表，引起世界卫生组织（WHO）的高度关注。WHO总干事致函卫生部称，鉴于氯喹耐药性疟疾的蔓延已达到不可遏制的地步，WHO迫切希望尽快在中国召开一次青蒿素及其衍生物的学术研讨会。

既然WHO主动伸出橄榄枝，中国政府很快就笑纳了，1989年4月，由WHO疟疾化疗学术工作组主持的青蒿素及其衍生物学术研讨会在北京隆重召开。会议共有七份研究报告，全部由我方代表宣读，其中屠呦呦做了题为《青蒿素的化学研究》的报告。外方代表只有当听众的份，他们不断提问并参与讨论，随后又分成化学、药理毒理和临床三个小组进行实质交流，他们把该问的问题都问遍了。会议最后通过了一个《发展规划》，并建议中国尽快成立相应的管理协调机构，以便与WHO秘书处联系落实规划的实施。

2001年，国家卫生部、国家医药管理总局联合成立中国青蒿素及其衍生物研究开发指导委员会。就在此前，疟疾化疗学术工作组委派秘书曲立格、科学顾问海佛尔和李振钧访华，先后参观了北京、上海、桂林、广州的有关科研单位和药厂，并就我国与WHO开发研究项目的技术要求和资助问题初步达成合作协议。

根据WHO的提议并经我国政府批准，美国食品药物管理局（FDA）检查员泰斯拉夫在曲立格陪同下，到昆明制药厂和桂林第一、二制药厂进行“优良制造规范”（GMP）检查。对桂林制药二厂生产青蒿琥酯针剂无菌车间GMP检查的评语是：在生产上缺乏严格的管理制度;在技术要求上，特别是制剂车间的无菌消毒和测试方法还缺乏科学依据;在厂房设计与设备维护方面尚不够合理。结论是：桂林第二制药厂生产青蒿琥酯静脉注射针剂车间不符合GMP要求，其生产的制剂不能用于中国以外地区的临床试验。

对昆明制药厂的GMP检查，FDA人员虽未写出详细检查报告，但指出存在的问题与桂林制药二厂类似。为了在我国物色到一个符合GMP要求的药厂生产青蒿琥酯针剂，中方又推荐国内生产条件最好的上海信谊制药厂供其检查，结果FDA人员得出的结论还是：生产条件不符合要求。由于制剂车间未能通过GMP检查，我国与WHO的合作受阻。曲立格提出两条可选方案：一是由中国新建一个符合GMP标准的青蒿琥酯针剂生产车间，但这样国际注册可能要推迟三至五年;二是利用国外设备加工一批符合GMP标准的制剂，尽快完成国际药物注册所需要的临床前药理毒性研究。

青蒿素指导委员会认真研究了曲立格的建议，权衡利弊后认为争取时间尽快完成青蒿素类药物的国际注册为上策，同意在国外加工一批青蒿琥酯制剂，同时希望WHO推荐合作研究单位。曲立格推荐美国华尔特里德陆军研究院与我国开展合作，并专程赴美国与华尔特里德研究院进行磋商。美方决定派国防部国际卫生事务局布朗和华尔特里德研究院海佛尔访问我国，讨论有关青蒿琥酯合作研究事宜。

鉴于事前对美方谈判方案一无所知，加上时间仓促，青蒿素指导委员会担心谈判难以取得实质结果，便函告WHO建议美方推迟访问，并要求对方提前把合作方案寄给我方。曲立格如约寄来《青蒿琥酯的研究合作协议书》正式文本，并称该《协议书》已获得WHO及美国国防部同意，希望我方尽快安排三方会晤。青蒿素指导委员会经过会议讨论认为，协议不是建立在“平等互利”和“友好合作”基础上的，而是企图以“条条框框”捆住我方手脚，引起与会人员极大不满，并对《协议书》提出很多实质性修改意见。

在WHO热带病处处长卢卡斯来华讨论《青蒿琥酯的研究合作协议书》后，卫生部和国家医药管理局联合向上级提交了关于批准《合作研究青蒿琥酯协议书》的请示，随后双方批准了该合作研究协议书。出人意料的是，从此国外许多研究机构都各行其是地开展了青蒿素的新药开发工作。瑞士罗氏制药完成了青蒿素的人工合成，美国华尔特里德研究院已从本土采集的青蒿中分离出青蒿素，并测定了理化常数。WHO的热带病研究训练署（TDR）与荷兰ACF公司签订了合作开发蒿乙醚的协议，其财政预算计划（1990至1996年）约为600万美元。

我国昆明制药厂和桂林制药厂虽然照常生产青蒿琥酯和蒿甲醚等青蒿素产品，但由于生产条件未达到GMP标准，产品未能在国际市场销售。即使这些中国药厂早已实施GMP，产品质量也符合要求，但它们仍然只能作为国外制药公司的原料生产基地。这些国外企业有的在我国购买青蒿素原料后，再仿制加工成各种产品后高价出售。有的则以低价购买我国的青蒿素半成品或成品进行加工，然后换成自己的包装后，就摇身一变成为他们企业的品牌产品，竟然以高出数倍甚至十几倍的价格在世界各地出售。

青蒿素的国际合作为什么没有“乐”只有“痛”？这是值得认真反思的问题。过去我们引以为自豪的青蒿素原料，今后也会变得可有可无。所谓“可有”就是低价出售;所谓“可无”就是根本卖不出去。法国的赛诺菲公司利用美国授权的酵母工程菌发酵生产青蒿酸，产量已经达到非常惊人的地步，2012年底已生产出39吨，转化为青蒿素后相当于4000万份抗疟药！