青蒿素的合成方法研究

于娜 徐沛 王怀姣

摘 要：青蒿素及其衍生物是一种天然合成的抗疟药物。青蒿素及其衍生物，不仅可以有效抑制肿瘤细胞扩散、入侵和诱导肿瘤细胞凋亡，也是提高效率的化疗药物，减少抗药性的发生和提高放疗的敏感性。本文将探讨青蒿素的研究意义、目前已知的合成方法、尚存在的问题以及研究趋势。

关键词：青蒿素;合成方法;抗疟;抗肿瘤

1.青蒿素的介绍

青蒿素（artemisinin，ART）是由我国科学家从菊花科植物黄花蒿中分离得到的倍半萜内酯类化合物，临床上主要用于治疗脑型疟疾和恶性疟疾[1]。20世纪70年代屠呦呦和其他研究人员从青蒿中分离出来的过氧化桥结构，具有很强的抗疟活性。大量的研究证实了青蒿素及其衍生物有抗肿瘤活性，对肿瘤细胞比如癌症有作用。

2.青蒿素的研究意义

疟疾自古以来就是一种带有致命性和毁灭性的全球流行病。青蒿素联合治疗目前是世界上最有效的疟疾治疗方法，几乎在世界上疟疾流行的所有地区都在使用，挽救了数百万人的生命[2]。疟疾主要存在于非洲等发展中国家，而青蒿素高效、低廉而安全，因此研究青蒿素生理作用以及合成方法具有很大的意义。

3.1983年的青蒿素合成路线

3.1 1983年的青蒿素合成路线简述

首先，用双氧水氢氧化反式异蒲勒醇得中间物2，此步骤产率约80%。

第二步，用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺溶液和苄溴、氢化钾进行苄基化处理中间物2，在沙瑞特试剂和二氯甲烷溶液中，氧化中间物2的羟基，生成酮，得到中间物3，产率58%。

第三步，中间物3用四氢呋喃和锂二异丙基酰胺溶液处理。中间物3与E-（3-碘-1-甲基-1-丙烯）三甲基硅烷以6：1的比例混合。将中间物3烷基化，得到中间物4，产率为62%。

第四步，在四氢呋喃溶剂中，用碳氢锂攻击酮羰基，得到中间物5，收率89%。

第五步，将中间物5与锂和液氨溶液反应，在二氯甲烷溶剂中与过量的沙瑞特试剂反应15小时，得到中间物6，收率75%。

第六步，中间物6用过氧苯甲酸和二氯甲烷溶液氧化。在0℃处理三氟乙酸和二氯甲烷溶液，使中间物6的双键氧化，并将硅氧烷除去，得到酮，即中间物7，产率为72%。

第七步，四正丁基氟化铵三水合物的四氢呋喃溶液在室温下处理，除去硅甲基，开环形成双键，得到中间物8，产率为95%。

第八步用碱性亚甲基溶剂与二氯甲烷在室温下反应，得到中间物9，产率为60%。

最后，将中间物9在甲醇中，-78℃条件下反应，用二氯甲烷、甲酸洗涤得到青蒿素，收率为30%[3]。

3.2 1983年的青蒿素合成路线评价

1983年的青蒿素全合成路线是最早的青蒿素全合成路线。反应的第三步、第四步、第六步的反应方向并不明确，几乎所有反应步骤中都有混合物的生成，反应过程步骤多，反应繁琐，且最后青蒿素的收率低[4]，性价比不高。

4. 2008年青蒿素合成路线

4.1 2008年青蒿素合成路线概述

首先，以甲基乙烯基甲酮为催化剂，在0～4℃下反应48h，得到3，7-二甲基-6-辛烯醛和3，4-二羟基苯甲酸酯，产率为72%。

第二步，氢氧化钾和四甲基氢氧化铵在乙醚、四氢呋喃和水混合溶液中回流8小时，醛酮缩合反应生成中间物2，收率83%。

第三步，用乙醚溶液和模板剂反应2小时，得到中间物3，收率90%。

第四步，在苯乙醚溶液中，用四氯化锡在0℃下脱氢制得中间物4，收率63%。

第五步，用9-硼-2-环[3.3.1]壬烷、氢氧化钠和过氧化氢溶液使化合物37的双键加成形成羟基，得到中间物5，产率为83%。

第六步，羟基醛被氧化，得到中间物6，产率为92%。

第七步，将中间物6用亚氯酸钠和磷酸二氢钠氧化得到羧酸，即中间物7，产率为83%。

第八步，用丙酮、碘化甲烷和碳酸钾在室温下酯化中间物7得到中间物8，收率89%。

最后，用钨灯在-30℃照射氰化乙酯溶液6h，再用氧气氧化。以三氟甲烷磺酸铜和氰化乙酯为原料，在-20℃下反应。以对甲苯磺酸和二氯甲烷为溶剂，在室温下反应4h，得到青蒿素，收率为25%[5]。

4.2 2008年青蒿素合成路线评价

此合成过程相对而言清晰，起始物易得且价格较便宜，方向性选择性明显，不会产生过多的混合物。虽然最终产率还是较低，但总体的操作可行性和性價比已经有了提高。

5. 2017年青蒿素合成改进路线

5.1 2017年青蒿素合成改进路线概述

首先，用钯或氢氧化钯或雷尼镍或氧化铂作为催化剂，在氢气中还原青蒿酸。或者用氯化镍为催化剂，以硼氢化钠为还原剂，还原青蒿酸得到二氢青蒿酸。

第二步，将二氢青蒿酸在氢氧化钠条件下，在50℃条件下进行羧基的保护，得到二氢青蒿酸衍生物。

第三步，将二氢青蒿酸衍生物经过氧化反应得到过氧化二氢青蒿酸衍生物。

最后，用过氧化二氢青蒿酸衍生物在酸的催化下重排得到产物青蒿素[6]。

5.2 2017年青蒿素合成改进路线弊端

此方法产率高，选择性与方向性好，基本不会产生混合物，产品纯度高，反应条件温和，步骤简洁，性价高。但反应起始物不易得到，用发酵方法得到青蒿酸纯度不高，提纯步骤复杂。

6.青蒿素合成的改进趋势

由本文可看出，青蒿素的合成工艺路线逐年正有显著的发展与改善。但即使是较新的几条合成工艺路线，也存在着许多问题。现如今存在的青蒿素合成方法生物合成占比较多，笔者认为今后青蒿素将有更完善的合成路线，实现绿色和高效高产合成。

参 考 文 献

[1] WONG Y K，XU C，KALESH K A，et al.Artemisinin as ananticancer drug：recent advances in target profiling and mechanismsof action [J].Med Res Rev，2017，37（6）：1492-1517.

[2] 王继刚，朱永平，徐承超， 等.青蒿素的研究历程与价值[J].新发传染病电子杂志，2019，4（4）：193-195.

[3] Schmid G，Hofheinz W.Total Synthesis of Qinghaosu[J].J Am ChemSOC，1983，105：624-625.

[4] 静一，罗安才.青蒿素生物合成研究进展[J].安徽农业科学，2010，38（4）：1698-1701. DOI：10.3969/j.issn.0517-6611.2010.04.016.

[5] Yadav J S，Thirupathaiah B，Srihari P.A concise stereoselective total synthesis of （+）-artemisinin[J].Tetrahedron，2010，66：2005-2009.

[6][中外专利] CN201711415238.0_ 禹州市天源生物科技有限公司_2017-12-25