Cul7基因的研究进展及其与乳腺癌的相关性

张宁鑫 刘 倩 董凤萍 张 杰 聂建云

（昆明医科大学第三附属医院，云南省乳腺癌临床研究中心，云南 昆明 650118）



Cul7基因的研究进展及其与乳腺癌的相关性

张宁鑫 刘 倩 董凤萍 张 杰 聂建云*

（昆明医科大学第三附属医院，云南省乳腺癌临床研究中心，云南 昆明 650118）

【摘要】Cul7被称为KIAA0076、p185，是蛋白质泛素化中cullin家族的成员之一，目前有关Cul7与3M综合征及肝癌、肺癌、前列腺癌、绒毛膜癌等肿瘤发生发展的研究较多，但Cul7与乳腺癌的相关研究尚少。本文就以国内外对Cul7的研究为基础，对其与乳腺癌发生发展中的关系进行综述。

【关键词】Cul7；蛋白质泛素化；乳腺癌

近年来，乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤之一。目前乳腺癌的发病因素虽然并不明确，但相关研究发现，该病的发生发展也有一定的规律可循，乳腺癌的发生是基因与环境共同作用的结果［1］。文献报道Cul7基因与肝癌、肺癌、前列腺癌、绒毛膜癌等发生发展有关，但是它与乳腺癌的相关文献较少，本文就Cul7与乳腺癌发生发展中可能存在的潜在作用进行综述。

1 Cu17在蛋白质泛素化中的作用

Cul7被称为KIAA0076、p185，是蛋白质泛素化中cullin家族的成员之一，1994年Cul7基因被Nomura等首次发现［2］。它参与形成了泛素连接酶（E3）的骨架，是一种泛素连接酶亚基。蛋白质泛素化在哺乳动物的生命过程中有着重要的作用，而Cullin蛋白质家族在蛋白质泛素化中扮演着重要的角色，即Cullin蛋白质分子支架在细胞蛋白质的翻译后修饰有至关重要的作用。哺乳动物cullin蛋白质家族由8个成员（CUL1- CUL7和PARC），它的特点是cullin同源域，均属于泛素连接酶（CRL）复合物E3。CUL7作为E3泛素连接酶的结构部件，包括SKP1，ROC1，FBXW8，9，是酶降解途径的一部分，其作用靶点包括生长因子信号分子，以及其他cullin蛋白质家族，CUL7还与肿瘤抑制基因p53有交互作用。泛素化在调节细胞周期进程、细胞增殖，凋亡和信号转导方面的作用非常重要，在蛋白质修饰中也起到了重要的作用，Cul7与SKPl、Fbx29（也称为FBXW8）、ROCl组成了SCF-ROCl样E3泛素连接酶复合物，Cul7只与SKPI-Fbx29复合体相互作用，而不能和SKPl单独作用，表明了Cul7是被Fbx29调控的［3］。

一些生物模型的基因研究，揭开了许多与cullin蛋白质相关的生理功能包括细胞生长、发展、信号转导、转录控制、肿瘤抑制等。此外，CUL7基因的突变还与人类遗传疾病有关，它参与的蛋白酶体通路途径是一个选择性的蛋白质降解途径，它在细胞凋亡，肿瘤的发生和转移中具有重要作用［4，5］。

2 Cul7与遗传性疾病

CUL7含有大量多肽域，它负责ROC1结合和DOC域，并且，Cul7 与F-BOX蛋白也有相互作用，作用于Fbx29的泛素依赖蛋白质水解途径［3］。在Tsunematsu等［6］的试验中，Cul7基因缺陷小鼠和 Fbx29突变可导致胎儿宫内发育迟缓、胎盘发育异常、血管结构等异常，又一次说明Cul7基因的异常是导致生长发育障碍的重要因素。

2.1 3M综合征是一种常染色体隐性遗传病，其特点是由于CUL7，OBSL1或CCDC8的突变造成严重胎儿和产后生长受限。临床主要特征包括特殊的侏儒、面部畸形、骨骼异常等。但是其患者的智力和激素水平是正常的。研究表明3M综合征是由于Cul7的R1445X 和H1464P片段发生了突变，使Cul7与ROCl不能相互作用的。然而CUL7，OBSL1，CCDC8的相互联系及其潜在作用是导致3M综合征主要因素［7］。Cul7中心是一种在E3泛素连接酶中形成的结构蛋白，现在已知其可使胰岛素1受体基质退化。CUL7泛素连接酶与细胞周期素d 1和生长因子信号分子IRS-1的作用中，后者可能导致GH-IGF基因的功能障碍。OBSL1是一个细胞骨架调节和稳定CUL7的作用。CCDC8是该途径中的最新成员，与OBSL1，CUL7，p53共同作为辅助因子。潜在的CUL7和OBSL1序列变异已确定在特发性身材矮小（ISS）在有重要作用［8］。

2.2 雅库特身材矮小综合征（Yakuts shofl statuer syndrome）是一种临床症状与3M综合征相似的常染色体隐性遗传疾病。雅库特身材矮小症患者具有独特的临床表现，新生儿呼吸窘迫症的发生率较高，但是较少有骨骼异常，而其他雅库特生长不足的患者临床特征与3M综合征相似，表现为侏儒和面部畸形。2007年Maksimova等［9］在《医学遗传学杂志》发表的研究表明，雅库特人的身材矮小症是Cul7的突变造成的，研究共有37个雅库特人家庭的43例身材矮小症患者参与，它们均患有常染色体隐性遗传非进展性生长不足和面部畸形，但智力正常。研究者通过基因标记对患者的基因进行了基因定位，以确定病变的基因，这可能与Cul7突变导致出现胎儿胎盘血管的异常形成和支气管软骨的异常生长。该研究不仅为身材矮小症发病机制提供新的证据，也进一步证实了Cul7是导致雅库特身材矮小综合征的重要因素。

3 Cul7与肿瘤

泛素蛋白酶体通路途径是一个选择性的蛋白质降解途径，它在细胞凋亡，肿瘤的发生和转移中具有重要作用。泛素化与去泛素化的改变和多种肿瘤的发生密切相关，恶性肿瘤多伴随癌基因和抑癌基因产物的表达异常。如一些泛素-蛋白酶体系统的底物是生长因子，它们如果不能正常地从细胞内降解，就会引发肿瘤；泛素可结合N-myc、c-myc、c-fos、c-jun、Fbxw8 和EGFR；抑癌基因产物，例如 p53 和p27 蛋白等的不稳定性也和肿瘤的发生发展密切相关［10］。

3.1 文献报道提示，Cul7基因参与肝脏代谢综合征相关的致癌作用。Parais等［11］的研究中，癌旁肝纤维化及肝硬化的是与6p21.1扩增肝癌相关的唯一临床病理现象。而CUL7基因是位于6p21.1位点的基因，其表达的增加表现在肝癌与6p21.1扩增，并出现cyclin D1表达下降。利用siRNA转染诱导cyclin D1表达的肝癌细胞株中可使CUL7下调（通过促进其降解），减少细胞增殖和凋亡增加。这也说明Cul7在肝癌的发生与发展中有很重要的作用。

3.2 CUL7基因在肺癌中的高表达和患者预后较差有关［12］。Kimss等［13］在2007年的研究中证明了Cul7可以同时与C-Myc和N-Myc相互作用，并且证明了CUL7可能在正常细胞向肿瘤细胞转化过程起重要作用，CUL7基因的过度表达可能是肺癌人群中预后较差的一项重要因素。

3.3 FBXW8（也称为Fbw6 或Fbx29）是E3泛素连接酶系统中形成的一个复杂的F-box蛋白，能与Cullin家族中CULl、CUL7以及Skpl、ROCl结合形成E3连接酶复合体，在泛素化和去泛素化中发挥作用。FBXW8在CUL1-Cul7复合物的形成和胎盘发育中是必不可少的，对哺乳动物发育至关重要。Cul7形成异二聚体复合物依赖于FBXW8的作用。该实验还发现小鼠的Cul7的胚胎成纤维细胞中有IRS-1的积聚，并表现出IRS-1的下游信号通路活性增加，导致小鼠子宫与卵巢内细胞生长不良，这些现象让人联想到Cul7是否与女性子宫癌与卵巢癌的发病有关联［6］。有文献报道，Fbxw8通过可以导致绒癌细胞JEG-3的增殖，而影响胎盘的发育［14］。而Fu等［15］的试验也证实了小鼠CUL7缺陷可致胚胎和其在宫内生长迟缓，说明CUL7对胎盘形成和生长发育起着重要调节作用，并表明CUL7是滋养层细胞的关键调节器，有影响胎盘发展的作用，泛素连接酶cul7可诱发人类绒毛膜癌的发生。

3.4 Polyak 等［16］学者在1994年的试验中也证实，在结肠癌细胞系HCT 116中，有效控制Fbxw8的表达并人为使之下降，能抑制癌细胞的增殖，使细胞阻滞在G1/S期从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。

鉴于以上文献所证实的Cul7基因与人类生理功能和部分疾病的关系，它是否也与乳腺癌有相关性呢？

4 Cul7与乳腺癌的相关性

Guo等［17］的试验证实了Cul7的过度表达有可能下调P53基因从而增加乳腺癌的增殖和侵袭性。肿瘤抑制基因p53由于其在癌症的重要性被广泛研究，其作用包括序列特异性的DNA结合，亚细胞定位等。CUL7在体内与P53的相互作用在帕洛阿尔托研究中心已经得到确认，Peter等［18］通过培育依托泊苷诱导DNA损伤的细胞株发现CUL7蛋白水平明显增加，并需要P53的参与核磁共振NMR揭示P53 与CUL7的直接结合显示了P53主要的结合位点在进化保守的CUL7 CPH结构域，并已确认在MCF-7乳腺癌细胞发生发展中与CUL7相关联。现在认为p53肿瘤抑制基因突变和积累的蛋白质在乳腺癌形成中发挥作用，p53蛋白的积累和基因改变会增加乳腺癌的风险。cul7与p53和Fbxw8的相关性表明，cul7也是乳腺癌发生发展中的一个重要因子之一。

5 结 语

基于目前的基础及临床研究成果，Cul7基因显现出与人类生长发育密切相关，是3M综合征及雅库特身材矮小综合征等遗传性疾病的关键致病因素；Cul7基因与肝癌、肺癌、结肠癌、绒毛膜癌等肿瘤的发生发展也有很显著的相关性。鉴于Cul7基因产生作用和生物学效应的机制，我们有理由相信，Cul7基因与乳腺癌之间也极有可能会存在很强的关联。因此，关于Cul7基因与乳腺癌相关性的研究，有可能会为乳腺癌的诊断、治疗，甚至预防带来新的靶点和方向，值得我们在此领域深入探索。

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中图分类号：R737.9

文献标识码：A

文章编号：1671-8194（2016）03-0034-02

*通讯作者