镇痛药物在宫颈癌患者治疗中的合理应用

刘青 黄立▲ 王砚 赵前思 左小明 何兴鸿 李赞 卫晓晓

1.湖北省荆门市中医医院药剂科，湖北荆门448000；2.甘肃省白银市第一人民医院药剂科，甘肃白银730900

镇痛药物在宫颈癌患者治疗中的合理应用

刘青1黄立1▲王砚1赵前思1左小明1何兴鸿1李赞1卫晓晓2

1.湖北省荆门市中医医院药剂科，湖北荆门448000；2.甘肃省白银市第一人民医院药剂科，甘肃白银730900

为了探讨临床药师在宫颈癌患者止痛治疗中的作用，本课题组通过参与1例宫颈癌患者阿片类止痛药物剂量滴定方案的制订与调整，为患者提供个体化的药学服务。通过干预患者的止痛药物治疗，患者疼痛得到有效控制，不良反应有效缓解，降低了药品费用，提高了用药依从性，从而为深入临床直接为癌痛患者提供个体化的药学服务，保证患者的用药安全，提供有力保障。

癌痛药物；规范化治疗；临床药师；合理用药

疼痛是宫颈癌晚期（Ⅱb或Ⅳ期）患者最常见并且最难以忍受的症状之一，70%～90%的癌痛患者未得到有效控制［1］。世界卫生组织确立的癌痛指南虽然已经被广泛接受［2-3］，但是癌痛的处理远比“癌痛三阶梯治疗”建议复杂得多，合理应用麻醉性镇痛剂可以确切提高止痛疗效［4］，而临床药师在治疗过程中的参与程度对治疗结果会产生怎样的作用，本文就临床药师参与湖北省荆门市中医医院（以下简称“我院”）1例宫颈癌癌痛患者的治疗实践，探讨临床药师在癌痛规范化治疗中的作用。

1 病例资料

患者女，56岁，因“宫颈癌根治术后25 d”于2015年6月25日入住我院。入院前1个月患者因阴道有淡黄色液体流出、无异味，伴左下腹坠痛等不适，于2015年5月30日行宫颈癌根治术。术后第14天行顺铂85 mg+多西他赛85 mg静脉滴注，化疗1个疗程。化疗后仍有腹痛，给予镇痛治疗：盐酸吗啡缓释片30 mg口服，每12小时1次，皮下注射盐酸吗啡注射液10mg。入院前疼痛加重1周，且进食后加重，伴恶心、呕吐。入院查体：体温36.3℃，脉搏78次/min，呼吸20次/min，血压100/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），腹壁见一长约15 cm的纵行手术瘢痕。临床诊断：宫颈癌综合治疗后晚期，多发转移。疼痛数字评分法（Numerica1rating sca1e，NRS）评分3分。

患者为宫颈恶性肿瘤，行宫颈癌根治术及术后化疗1个疗程后，因腹痛给予镇痛治疗，入院前1周疼痛加重，考虑肿瘤直接侵犯压迫局部组织，肿瘤转移累及骨等组织所致。患者入院时NRS评分3分，继续口服盐酸吗啡缓释片、吗啡注射液皮下注射缓解疼痛。入院第3天患者仍有呕吐、恶心，出现抑郁、焦虑，右后腰部突出部位周围麻木样痛、灼痛等，无腹胀、便秘，NRS评分4分，给予甲氧氯普胺片止吐，10 mg餐前30 min口服，3次/d；舒乐安定片1 mg口服缓解焦虑症状，每晚1次；给予乳果糖、莫沙必利口服预防腹胀、便秘等不良反应。调整用药方案后患者疼痛有所缓解。入院第6天，呕吐症状减轻，NRS评分4分，停用盐酸吗啡缓释片，改盐酸吗啡注射液皮下注射10mg，每6小时1次。入院第12天，患者疼痛加重，NRS评分8分，仍伴有抑郁、焦虑，临床药师建议停用盐酸吗啡缓释片，改盐酸羟考酮缓释片20 mg口服，每12小时1次，停用舒乐安定片，给予卡马西平片0.1 g口服，3次/d；双氯芬酸钠缓释胶囊50 mg口服辅助止痛，每12小时1次；昂丹司琼注射液8 mg静脉滴注用于止吐，1次/d。医师采纳意见，用药1 h后患者NRS评分3分。入院第15天，患者疼痛再次加重，NRS评分8分，伴明显的恶心、呕吐，胸椎核磁提示有骨转移。临床药师建议使用唑来膦酸缓解骨痛，医师考虑到患者经济原因，认为可暂时不用，再次调整止痛方案：增加盐酸羟考酮单次剂量至40 mg，每12小时1次，1 h后NRS评分3分。入院第19天，患者凌晨1点服用盐酸羟考酮缓释片40 mg后1 h出现明显腹痛、腰背部疼痛，伴恶心、呕吐，吐出胃内容物约100mL，即时给予消旋山莨菪碱注射液10 mg皮下注射解痉治疗，患者疼痛有所减轻。2 h后再次出现腹痛难忍，予盐酸吗啡注射液10mg皮下注射，疼痛缓解。临床药师询问患者服药情况后得知，患者未按时服用止痛药物，嘱患者按时服药。入院第20天，患者疼痛部位及性质较前无明显变化，NRS评分8分，临床药师建议再次调整止痛方案：增加盐酸羟考酮缓释片单次剂量至50mg口服，每12小时1次，给药1 h后NRS评分3分。入院第23天，患者述腹部及腰部仍疼痛不适，恶心、呕吐症状较前缓解，NRS评分5分，给予调整止痛方案：盐酸羟考酮缓释片30 mg口服，每8小时1次，1 h后NRS评分3分。入院第24天NRS评分2分，疼痛控制可。下午出现暴发性疼痛1次，给予盐酸吗啡片5mg即刻口服，1 h后NRS评分2分，疼痛控制可。入院第26天患者情况良好，疼痛得到控制，予出院。

2 分析与讨论

2.1 临床药师参与阿片类药物剂量的确定

2.1.1 患者入院时阿片类药物剂量的确定患者入院前连续1周服用盐酸吗啡缓释片，日剂量为60 mg/d，入院时NRS评分为3分，提示疼痛控制良好。根据《2010年美国国立综合癌症网络（NCCN）成人癌痛临床实践指南》（以下简称“NCCN指南”）以及美国食品药品监督管理局的规定，服用口服吗啡60 mg/d或等效剂量其他阿片类药物持续1周或更长时间的患者为阿片类药物耐受患者［5］，则该患者为阿片类药物耐受患者。对于此类患者根据NCCN指南，疼痛评分降至1～3分时，可按照当前有效剂量按需给药［5］，因此该患者继续入院时的给药方案是合理的。另根据癌症的三阶梯疼痛治疗方案，对于伴有失眠或焦虑联用抗焦虑药，可加用非阿片类镇痛药、辅助药物［5］，则给予舒乐安定缓解患者的焦虑状态，对疼痛的控制有利。

2.1.2 第1次镇痛药物治疗方案调整患者入院第6天，呕吐症状减轻，镇痛效果良好，此时NRS评分为4分，因患者入院后持续恶心、呕吐，要求减少口服药物的使用，故停用盐酸吗啡缓释片，增加盐酸吗啡注射液的用药频次。根据NCCN指南对阿片类药物耐受患者的疼痛处理规范，该患者的疼痛评分降至4～6分，可重复给予相同的剂量［5］，计算患者使用的阿片类药物总量相当于口服吗啡120 mg/d，经过换算重复相同剂量需要增加吗啡注射液皮下注射频次为每6小时1次。

2.1.3 第2次镇痛药物治疗方案调整患者入院第12天疼痛加重，NRS评分8分，疼痛评分增高，根据NCCN指南对阿片类药物耐受患者的疼痛处理规范，此时应增加剂量50%～100%［5］，故在皮下注射盐酸吗啡注射液10 mg，每6小时1次的情况下，应加用盐酸吗啡缓释片60mg/d。临床药师认为，患者一直存在抑郁、焦虑的症状，考虑有神经病理性的疼痛，吗啡主要作用于阿片μ受体，而羟考酮对阿片κ受体的作用更强，κ受体与内脏伤害感受性疼痛相关，因此羟考酮对内脏伤害感受性疼痛的疗效优于其他阿片类药物［6-7］。并且有文献指出羟考酮缓释片成分可使93.6%的患者在服药后1 h内控制疼痛［8］，显示出很好的镇痛效果。因此，临床药师建议使用盐酸羟考酮缓释片替代盐酸吗啡缓释片，医师采纳此次建议。根据两者之间的换算关系，盐酸吗啡缓释片：盐酸羟考酮缓释片=2：1，确定调整用药方案为盐酸吗啡注射液10mg，每6小时1次，联用盐酸羟考酮缓释片20 mg，每12小时1次。NCCN指南中指出辅助镇痛药可用于辅助治疗骨痛、神经病理性疼痛、内脏痛，可减少阿片类药物的全身给药量，对于阿片类药物耐药的神经病理性疼痛尤为重要［5，7］。该患者为阿片类药物耐受者，且考虑有神经病理性疼痛，因此根据NCCN指南临床药师建议加用辅助用药如抗惊厥药物卡马西平0.1 g口服，3次/d，非甾体类抗炎药双氯芬酸钠缓释胶囊50mg口服，每12小时1次，加强对神经病理性疼痛的镇痛作用。医生采纳意见，1 h后NRS评分3分，说明该镇痛方案有效，24 h可按该剂量按需给药。

2.1.4 第3次镇痛药物治疗方案调整入院第15天患者疼痛再次加重，NRS评分8分，恶心、呕吐明显，胸椎核磁共振检查提示有骨转移，临床药师建议使用唑来膦酸缓解骨痛。美国临床肿瘤协会ASCO推荐为治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的药物治疗的一线药物为唑来膦酸。唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的双膦酸化合物，是第三代膦酸盐，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，其对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性，抗骨吸收活性是伊班膦酸钠的44倍，帕米磷酸钠的850倍，且使用剂量更小，给药更方便，不良反应少［9］。鉴于唑来膦酸较为昂贵，医师未采纳该意见。因此再次根据NCCN指南对阿片类药物耐受患者的疼痛处理规范调整药物剂量，此时疼痛评分≥7分，剂量可增加50%～100%［5］，给予盐酸羟考酮缓释片40mg口服，每12小时1次，并给予辅助镇痛药物卡马西平、双氯芬酸钠等，增加镇痛效果，1 h后NRS评分3分，镇痛有效。

2.1.5 第4次镇痛药物治疗方案调整入院第20天患者疼痛再次加重，NRS评分升至8分，且前一天出现爆发性疼痛且超过2次。根据NCCN指南每次爆发性疼痛以日剂量的10%处理［5，10-11］，得出应给予盐酸羟考酮缓释片50 mg口服，每8小时1次。临床药师认为爆发性疼痛指阿片镇痛治疗按时给药，甚至增加阿片缓释片的用药剂量，也不能控制突发性疼痛［12］，盐酸羟考酮缓释片单次剂量过大会加重患者的恶心、呕吐等不良反应，且患者同时在使用卡马西平、双氯芬酸等药物辅助镇痛，可暂时给予盐酸羟考酮缓释片50mg口服，每12小时1次，观察镇痛效果后再做剂量调整。医师采纳临床药师意见，临床药师于给药后1 h做NRS评分为3分，说明此时盐酸羟考酮的剂量可控制患者的疼痛，无需继续加量。

2.2 阿片类药物不良反应的处理与监护

NCCN指南中指出，对于既往使用阿片类药物出现恶心的患者，强烈推荐预防性使用止吐药物［5］。该患者发病后一直存在恶心的症状，入院后给予甲氧氯普胺片对症治疗，但效果欠佳。NCCN指南提出如果使用甲氧氯普胺片恶心无好转，应按时给止吐药，考虑加用5-羟色胺拮抗剂［5］，所以建议医师加用5-羟色胺拮抗剂昂丹司琼，加强对阿片类药物不良反应的对抗。便秘是长期服用阿片类药物最常见且长期存在的不良反应［10-13］，不宜耐受［10］。阿片类药物其他的不良反应均会随着时间逐渐减轻，而便秘的不良反应会一直存在，其重点在于预防［14］，临床药师提醒医师预防性给予止泻药，可显著降低阿片类药物导致便秘的发生率［14］，如乳果糖、麻仁丸、番泻叶、聚乙二醇等，也可配合胃肠动力药如多潘立酮、莫沙必利等。该患者入院时即开始预防性给予口服乳果糖、莫沙必利符合NCCN指南推荐。有文献报道，慢性疼痛患者接受用药教育后，疼痛评分平均降低0.5分，不良反应的发生降低50%［15］。在整个治疗过程中临床药师与患者进行多次的沟通交流，嘱患者在按时服用镇痛药物的同时遵照医嘱服用辅助用药，以减少不良反应的发生，并嘱咐患者维持足够的液体摄入，多饮水，高膳食纤维饮食，身体状况允许的情况下适当锻炼，有效地防止和减轻了便秘的发生，患者的治疗依从性有了明显提高。可见，临床药师对癌痛患者及其家属进行阿片类药物的用药教育可推动癌痛的有效治疗［16］。

3 小结

慢性癌痛是可以控制的［4］，在癌痛的药物治疗中遵守WHO的三阶梯止痛原则，可以确切提高止痛疗效。强阿片类药物止痛时，需分两个阶段：开始止痛治疗时，应先选择使用即释型阿片类药物，按时给药，争取在较短时间内控制疼痛，该阶段多被称为阿片类药物的“短效滴定阶段”；一旦疼痛控制满意，每日所需止痛剂量相对稳定时，应及早换用控、缓释剂型，以方便患者，该阶段也称“长效维持阶段”。癌痛病因复杂，病情不断变化，所以在选择控、缓释剂型时，考虑到方便患者的同时应尽量选择作用时间相对较短的控、缓释剂型药物，以便及时调整止痛药物剂量［17］。

癌性神经病理性疼痛的治疗：其治疗依据多源于非癌性神经痛的研究结果，各指南明确推荐治疗癌性神经病理性疼痛的一线治疗药物包括：阿片类药物、抗惊厥类药物、抗抑郁药物、局部止痛剂（如利多卡因贴剂、辣椒素等）。与非癌性神经痛有所区别的是，多数指南均把阿片类药物列为癌性神经病理性疼痛的一线治疗药物，主要是考虑到癌性神经病理性疼痛程度多比非癌性神经痛重、可能同时合并其他机制的疼痛等。使用上述非阿片类药物止痛时，同样应逐渐调整剂量，以达到最佳止痛效果［17-19］。

数据支持强证据级别推荐［20］：当阿片类药物治疗不能完全控制癌性神经病理性疼痛时，应考虑联合阿米替林或加巴喷丁联合治疗，虽然容易增加中枢神经系统的不良反应，但可以通过药物的缓慢滴定来控制。

癌性爆发痛的药物治疗目前尚无明确标准，但可以根据癌痛三阶梯止痛原则和NCCN指南对基础疼痛进行规范治疗后出现癌性爆发痛，则在基础上再进行解救治疗。阿片类药物是癌性爆发痛应用最多的解救药物，尤以口服即释阿片制剂的使用最为普遍。虽然非阿片类药物和辅助药物广泛应用于爆发痛的解救治疗，但其释放慢、起效时间长、剂量限制，临床使用受到限制。该患者为宫颈癌综合治疗后晚期，多发转移。入院前口服盐酸吗啡缓释片疼痛控制差，入院后经过阿片类止痛药物剂量滴定方案的制订与调整使用盐酸羟考酮缓释片，又经多次爆发痛、4次滴定方案的制订与调整，疼痛控制良好。回顾整个治疗过程，发现癌痛相关知识缺乏是影响癌痛控制的重要因素之一［21］。患者对癌痛及阿片类镇痛药没有足够的认识，对疼痛治疗存在顾虑，导致其治疗的依从性下降，开展患者教育是提高依从性的重要手段［18］。临床药师在癌痛管理中最基本、最重要的职责是提供专业化的镇痛药建议，参与制订个体化的镇痛方案，发现潜在的用药风险和避免用药错误［22］。实践表明，由临床药师承担患者教育工作，有利于充分发挥药师的专业优势，为患者提供最佳的药学支持；便于药师与患者之间建立直接联系，提高药学干预的成功率［23］。临床药师要充分了解患者的病史、用药方案、治疗效果、不良反应以及依从性等情况，沟通起来才能有的放矢［24］，通过干预患者的止痛药物治疗，对不良反应的处理与监护，患者疼痛得到有效控制，不良反应有效缓解，降低了药品费用，提高了患者用药依从性，保证了患者的用药安全，体现了临床药师在治疗过程中的价值。

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Reasonable app lication of analgesic drugs in patientsw ith cervical cancer

LIUQing1HUANG LI1▲WANG Yan1ZHAOQiansi1ZUO Xiaoming1HE Xinghong1LIZan1WEIXiaoxiao2
1.Department of Pharmacy，Jingmen Traditiona1Chinese Medicine Hospita1，Hubei Province，Jingmen 448000，China；
2.Department of Pharmacy，the First Peop1e's Hospita1of Baiyin City，Gansu Province，Baiyin 730900，China

In order to investigate the c1inica1 pharmacists in the treatment of cervica1 cancer，individua1ized pharmaceutica1care for patients been carried out in 1 case of cervica1cancer patientswith opioid ana1gesic drug dose titration so1ution design and adjusted.Through the c1inica1pharmacists by intervening in the patient's pain medication，the pain has been effective1y contro11ed，the adverse reactions have re1ieved，the drug expense has reduced，themedication comp1iance has increased.The research has provided individua1ized pharmaceutica1care，ensured the drug safety and provided a strong guarantee of cancer patients.

Ana1gesic drugs；Standardized treatment；C1inica1pharmacists；Reasonab1e administration

R979.1

A

1673-7210（2016）07（a）-0064-04

2016-04-01本文编辑：任念）

（本栏目主编：王庚）

湖北省荆门市科技引导性项目（YDKY2015021）。

▲通讯作者