奥硝唑氯化钠注射液制备工艺的研究

刘伟芬 范剑维 寇素丽 王桂玲

(1.河南省医药学校,河南 开封 475004；2.河南天方华中药业有限公司，河南 濮阳 457300；3.清丰县食品药品监督管理局，河南 濮阳 457300)

奥硝唑氯化钠注射液制备工艺的研究

刘伟芬1范剑维2寇素丽3王桂玲3

(1.河南省医药学校,河南 开封 475004；2.河南天方华中药业有限公司，河南 濮阳 457300；3.清丰县食品药品监督管理局，河南 濮阳 457300)

目的 研究奥硝唑氯化钠注射液的生产工艺，为大容量注射剂的生产提供依据。方法：对配料溶液温度、pH值、活性炭用量和灭菌条件进行筛选；用HPLC法检测奥硝唑的含量和有关物质。结果：奥硝唑配制温度(55±5) ℃，pH值为3.2～3.5，加入0.02% (g/mL)的针用活性炭，121 ℃、15 min湿热灭菌，制剂符合药典有关注射剂的质量标准。结论 本品制备工艺可靠，适用于工业化生产，质量可控。

奥硝唑氯化钠注射液； 制备工艺

奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，其发挥抗微生物作用的机理可能是通过其分子中的硝基，在无氧环境中还原成氨基或通过自由化基的形成，与细胞成份相互作用，从而导致微生物的死亡。临床主要用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病[1]。目前，奥硝唑已上市的药物有奥硝唑片剂、胶囊剂和注射剂等，注射剂因其具有疗效确切，见效快等优点。我们优选本品注射剂型进行仿制，总结如下。

1 仪器与材料

1.1 仪器高效液相色谱仪 日本岛津紫外可见分光光度计(UV-2601型)，北京赛多利斯仪器有限公司澄明度检测仪(YB-2型)，天津大学精密仪器厂电子天平(BS224S 北京赛多利斯仪器有限公司酸度计pHS-3C型 上海理达仪器厂)。

1.2 材料 奥硝唑原料(华东医药(西安)博华制药有限公司，批号：1103020)，氯化钠原料(中盐宏博云梦云虹制药有限公司，批号：20110726)，盐酸(湖南尔康制药有限公司，批号：20100404)，奥硝唑对照品(中国药品生物制品检定所，批号：100608-200301)，活性炭(浙江杭木工业有限公司活性炭分公司，批号：20101119)。

2 实验方法

2.1 奥硝唑氯化钠注射液规格处方筛选 根据临床用法及参照上市制剂奥硝唑氯化钠注射液(四川科伦药业股份有限公司)，确定采用氯化钠作为本品的等渗调节剂，规格为：100 mL；奥硝唑0.5 g与氯化钠0.9 g。处方为：奥硝唑 5.0 g，氯化钠 9.0 g，10%盐酸适量，注射用水适量，全量至1 000 mL。

2.2 奥硝唑氯化钠注射液生产工艺 (1)配料温度的选择：按处方比例称取奥硝唑原料和氯化钠原料各3份，分别用30、55、80 ℃的水溶解奥硝唑原料和氯化钠原料，并在相应温度下保温2 h， 115℃，30 min灭菌，分别检查其性状、pH、有关物质及奥硝唑的含量，检查结果见表1。

表1 配制溶液温度选择试验结果

由表1试验结果表明：各溶液的性状、pH值及奥硝唑的含量均无明显变化，但水温为30 ℃时，奥硝唑溶解的时间较长，但80 ℃有关物质杂质有所增加。根据大输液常用的配料温度，确定本品的配料温度为(55±5)℃；(2)活性炭用量的确定：称取奥硝唑原料和氯化钠原料适量，按处方配制样品溶液500 mL平分成5份，每份分别加入针用活性炭0%、0.01%、0.02%和0.03%，搅拌15 min后，过滤除炭，对性状、pH值、含量进行检查，检验结果见表2。

表2 活性炭用量确定试验结果

从表2的试验结果可知：溶液的性状、pH值及氯化钠的含量随加入活性炭量的增加均无明显变化，奥硝唑的含量随活性炭量增加而有所降低，所以工艺中确定加入活性炭的量为0.01%(g/mL)。(3)pH值调节剂选择及灭菌条件的确定试验：奥硝唑和氯化钠按处方量配制，测得溶液pH值约为5.9，参照2008年国家食品药品监督管理局发布，国家药典委员会审定的奥硝唑氯化钠注射液质量标准[2]，样品pH值范围为3.0～4.0，因pH值越低灭菌后产生的杂质越小，故考虑调节溶液pH为3.2左右，而常用酸性的pH调节剂有盐酸、枸橼酸等，本试验将选用10%盐酸和1 mol/L枸橼酸溶液分别来调节溶液的pH值，并用作对比研究。分别于115 ℃灭菌30 min及121 ℃灭菌15 min。检查灭菌前后及不同温度灭菌后溶液的性状、pH值及有关物质等，试验结果见表3。

表3 pH值调节剂选择及灭菌条件的确定试验结果

由表3中的试验结果可知：用10%盐酸调节pH值比用1 mol/L枸橼酸溶液调节pH值在两种温度下灭菌后所产生的有关物质均低，且用枸橼酸溶液调节pH值有较大的溶剂峰，故本品选择用10%盐酸为pH值调节剂，灭菌条件为121 ℃灭菌15 min。

2.2.4 药液pH值的范围的确定 参照2008年国家食品药品监督管理局发布，国家药典委员会审定的奥硝唑氯化钠注射液质量标准，本品的pH值为3.0～4.0。选择最佳pH值，称取处方比例的奥硝唑与氯化钠，配成溶液，然后用10%盐酸调节pH值，分别于3.9、3.7、3.5、3.3、3.1各取1瓶，置121 ℃灭菌15 min。检查灭菌前后及不同pH值灭菌后溶液的性状、pH值、有关物质及奥硝唑含量，检查结果见表4。

表4 药液pH值范围的确定试验结果

表4结果表明： pH值调得越低，灭菌后所产生的有关物质越小。为了便于生产中控制，故选择先将氯化钠溶液用10%盐酸调节至3.2后，加入奥硝唑溶解，再用10%盐酸微调pH至3.2～3.5，作为奥硝唑氯化钠注射液中间产品的pH控制范围。

3 讨 论

奥硝唑为微黄色结晶性粉末；无臭，味苦；遇光色渐变黄；本品在水中略溶，奥硝唑氯化钠注射液采用氯化钠浓配，加活性炭0.01% (g/mL),煮沸15 min；奥硝唑稀配时加入，考虑活性炭的吸附性，决定加入0.01% (g/mL)的活性炭以吸附药液热原；参考国家标准规定确定奥硝唑氯化钠注射液pH值为3.0～4.0，确定其中间产品pH值为3.2～3.5；根据化学药品注射剂和多组分生化药注射剂的基本技术要求(国食药监注[2008]7号)，本品采用过度杀灭法121 ℃,15 min进行灭菌，以确保药品质量。

采取上述工艺参数进行中试放大，连续生产三批，每批10 000瓶，经检验各项质量指标均符合WS-043(X-039)-2002国家标准规定[2],《中国药典》2010年版二部标准规定[3]。表明本品处方和操作工艺可行。

[1] 田怀平，王美纳．奥硝唑的药理作用及临床应用[J].中国药房, 2003, 14(1): 50-52.

[2] 国家食品药品监督管理局. 奥硝唑氯化钠注射液质量标准(2008)[S]. 北京: 中国医药科技出版社(质量标准编号：WS-043(X-039)-2002).

[3] 中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典2010版(二部)[S].北京: 中国医药科技出版社,2010: 附录IB 注射剂：6-7.

R943

B

1000-744X(2016)01-0034-02

2015-10-03)