患者参与药物临床试验影响因素的分析与评价

张清华，张 姝，贾运涛，宋 林，李 洁，冉素娟

患者参与药物临床试验影响因素的分析与评价

张清华，张 姝，贾运涛，宋 林，李 洁，冉素娟

【摘要】本文以“药物临床试验”“患者”“态度”“意愿”“参与度”为检索词，检索了中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、EBSCO、PubMed、OVID、Web of Science从建库到2015年4月的文献6 804篇，最终纳入38 篇。对文献进行阅读和资料提取后，定性分析和总结纳入文献的相关信息。发现影响患者参与药物临床试验的因素包括4个维度15个具体要素，并发现国外关于影响患者参与药物临床试验态度的研究数量、研究对象多于国内，但由于研究工具和样本大小的差异，部分影响因素存在分歧，故有待高质量的横纵向研究加以验证。

药物临床试验(以下简称试验)是指任何在人体(患者或健康志愿者)进行药物的系统性研究，其目的是证实或发现试验药物的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄。任何一种药物上市前必须要经过临床试验[1]。到2012年底，我国试验平均年增长率达29.32%，远超过美国、欧洲等地区[2]。而2000—2006年间，全球开展的所有试验中，中国患者参与的试验比例不足1%[1]。因此，要推动试验的发展，发挥其对试验药物有效性与安全性的认识作用，就必须了解患者参与试验的影响因素。

我国近几年才出现对患者参与试验影响因素的研究，研究数量少，有一定的局限性；而国外由于试验发展早，研究数量多，故对我国发展试验有学习借鉴的可能。对比发现，我国患者与国外患者在参与试验某些影响因素上存在差异：国外患者参与度主要受家庭医生影响[3-5]，而我国患者参与度主要受亲朋好友影响[6-7]；经济因素对我国患者参与度亦有重要影响[2，8]，而国外研究认为，经济补偿可能会产生参与阻碍作用[9]。患者参与试验影响因素的一致性和差异性要求对这些影响因素进行综合的分析与评价，为医生进行试验招募和试验过程中依从管理提供参考。

1资料与方法

1.1文献检索2015年4月以“药物临床试验”“患者”“态度”“意愿”“参与度”为检索词，根据各数据库特点制定检索式，检索中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、EBSCO、PubMed、OVID、Web of Science从建库到2015年4月的文献，共获得文献6 804篇，纳入文献38篇[3-40](见图1)。

1.2方法采用定性方法系统地分析和总结纳入文献的相关信息。

图1　文献筛选流程

2结果

2.1纳入文献情况

2.1.1纳入文献年份分布情况国内外学者一直关注患者对试验的参与度问题，且关注度总体呈增加趋势。然而，由于国外试验发展较早，对该问题研究也早于国内。本文所纳入文献中有13篇[6-18]发表于近5年，占纳入文献的34.2%，其中包括国内的3篇[6，8，18]文献，分别发表于2012、2011、2015年，不同年份发表文献篇数见表2。

图2　不同年份发表文献篇数

2.1.2纳入文献设计类型纳入的 38篇文献均为横断面研究，研究方法主要以问卷调查为主，占71.1%(27/38)，问卷均为研究人员自制；28.9%(11/38)的文献[14,16,19-27]采用了访谈法，包括深度访谈、小组访谈、电话访问等形式。纳入文献的研究者还使用了差异性检验、回归分析、比较分析等方法对研究对象参与试验相关影响因素做了系统的研究。

2.1.3纳入研究对象类型纳入研究中，研究对象以癌症患者为主的占35.7%(15/42)[4，8，10-14，16，19，25，28-32]；其次是弱势群体患者和慢性病患者，分别占21.4%(9/42)[9，15，18-22，33-34]和19.0%(8/42)[3，6-7，19，24，31，35-36]；关于少数民族患者、门诊患者以及艾滋病患者的研究较少(见图3)。对比国内外研究类型发现，我国缺少对艾滋病患者、少数民族患者及慢性病患者进行比较的研究。弱势群体患者参与度研究中，88.9%(8/9)的研究[9，15，18-21，33-34]希望将儿童作为研究对象，11.1%(1/9)的研究[22]希望纳入孕妇到试验中。

注：同一研究可能有多个研究对象；上图中弱势群体是指自身健康状况较差或较特殊，或由于在经济、医疗保障等方面有限，对卫生服务可及性较差的群体；图中括号中的比数为国外文献数与我国文献数之比

图3纳入研究对象类型

Figure 3Categories of study objects in the included researches

2.2影响因素分析

2.2.1主要影响因素分析患者参与试验的影响因素共15个。其中，担心试验对研究对象健康造成伤害所占比例最高，为73.7%(28/38)；其次为患者的医疗获益与医患关系，分别占71.1%(27/38)；排4、5位的影响因素依次为利他主义(65.8%)如为医学事业做贡献、帮助其他患者、帮助医生完成某项工作等，试验设计(57.9%)如使用随机入组、安慰剂、盲法等(见图4)。

患者担心试验对研究对象健康造成伤害主要是担心试验药物的未知不良反应、参与试验可能造成常规治疗中断而耽误治疗、可能对儿童患者造成心理上的伤害等[5-10，12-21，23-24，28-30，33-39]。患者的医疗获益是希望通过试验药物达到治疗效果、获得免费治疗、免费检查、得到医护人员的紧密观察等，这些均与患者健康息息相关[3，5-10，12-13，15，17-22，25-26，28，30-35，40]。其中，癌症患者和父母对医疗获益的要求更为强烈[8-13，15-16，18-22，25，28-31，33]。针对父母的研究中，87.5%(7/8)的结论一致，均要在患儿有直接医疗获益的情况下参与[9，15，18，20-21，33-34]。绝大多数患者是信任并愿意听取医生建议的，其参与度常受家庭医生或诊疗医生的意见、目前医生的治疗状况、维持和谐的医患关系而难以拒绝邀请的影响[3-12，14-16，18，20-21，23，26-28，31，33-35，38，40]。但有研究显示，医患关系对美籍非裔和我国农村地区的患者影响低[7，34]。涉及利他主义的文献中，28.0%(7/25)提及了患者希望通过参与试验推动医学进步[6，13，18，23，26，28，36]，88.0%(22/25)显示愿意帮助其他患者[3-5，7，9-10，12-13，15-17，19，22-23，26-28，31，33-34，36，40]。然而，也有研究显示，患者的利他主义动机不明显[4，26，30]，认为利他主义首先是建立在“有利”的基础上[26]，所以是否是“利他”动机还有待专业的心理学研究。本文纳入文献中，57.9%显示患者对于试验设计有一定考虑，主要表现在排斥随机、盲法、安慰剂等方法，认为这些方法会加大患者的风险[3-5，9，12，14-16，20-24，28-29，31-32，34-37，39-40]。也有研究表示，患者认为入组方式或安慰剂的使用应该由医生来决定，认为医生有足够的专业知识，可以根据患者病情做出决定[12]。

图4　影响患者参与试验的相关因素

2.2.2一般影响因素分析本文将患者参与试验的一般影响因素归纳为社会环境、试验项目、医疗机构以及个体4个维度。

除以上5个主要影响因素外，社会环境因素中的媒体报道和亲朋好友的看法对患者的试验参与度也有影响。媒体对试验不良事件的报道会增加患者对试验安全性的担忧[25]，而家人朋友在患者做决定的过程中扮演着非常重要的角色[11,14,26]，尤其是在亚洲国家，亲朋好友的影响较国外更为明显[14,26]。

试验项目因素中，试验涉及的侵入性操作如抽血，活检等容易造成患者身体不适，且操作频次过高或时间过长更是会加重反感情绪[7,12,21-23,28,34,37-40]。而医疗机构因素中除医生对患者的态度有重要影响外，国外患者认为伦理委员会的存在也在一定程度上给了其信任，使其觉得自己的利益可以得到保护[3,40]。

个体因素主要包括经济补偿、早期试验经历、病情程度、日常生活的影响、试验信息的告知以及宗教信仰。26.3%(10/38)的研究认为，一定的经济补偿如餐补或免费停车对患者参与试验有促进作用[5-8，13，21，24，27，34，38]。但也有研究显示，经济补偿可能会产生阻碍作用，因为试验药物价格普遍较高且不易获取，研究机构提供的经济补偿反而易引起受试者胡乱猜想[34]。同时，国内外患者均比较担心时间、精力、交通等问题[6，10，15-17，20-21，26，28，34-37，39-40]。除此之外，国外患者还担心研究者是否会充分告知患者试验信息[3，10，13，25-26，31-32，37-38，40]以及参与试验对患者隐私的影响[7]。患者充分了解试验相关信息，可以减少其对试验的盲目恐惧和误解，且患者缺乏试验结果的反馈会降低其参与度。此外，早期试验经历[3，5，11，16，32]和宗教信仰[27-28]对患者的态度也有影响，但程度不高。

2.2.3不同群体参与试验的差异因素分析

2.2.3.1我国患者与国外患者对比发现，纳入的国内外研究中试验类型[7，12，21-23，28，34，37-40]、试验设计[3-5，9，12，14-16，20-24，28-29，31-32，34-37，40]、病情程度[9，16，20，28，35]以及试验相关信息因素[3，10，13，25-26，31-32，37-38，40]对患者参与度影响明显，分别占28.9%、57.9%、13.2%和26.3%，而国内研究中均未出现上述因素，这可能是由于国内外患者对试验认知程度的差别造成的。此外，家人朋友是影响我国患者参与度的重要因素[6]；而以美国为代表的发达国家的患者做决定的过程对家庭依赖较少[11，14]。还有研究显示，我国农村地区的患者比城市地区的患者更关心试验是否免费和经济补偿的内容[7]。

2.2.3.2儿童与成人分析发现，87.5%(7/8)的针对儿童患者的研究显示，父母仅愿意在患儿有直接获益或无其他替代治疗情况下参与试验[9，15，18，20-21，33-34]，而成人希望从试验药物直接获益的研究只占66.7%(20/30)[3，5-8，10，12-13，17，19，22，25-26，28-32，35，40]，由此可以看出，儿童患者比成人患者对个人利益的愿望更强烈。此外，患儿参与试验的心理问题[20]以及不愿意服药[15]等问题是区别于成人群体的影响因素，且经济补偿因素对父母的影响不大[34]。

2.2.3.3癌症患者与非癌症患者80.0%(12/15)的研究结果显示，癌症患者对试验药物效果抱有很高的期望[8，10-13，15-16，25，28-29，31-32]，46.7%(7/15)的愿意帮助其他患者[10，12-13，16，19，28，31]；而非癌症患者对上述因素的研究结果比例是69.6%(16/23)[3，5-7，9，15，17-18，20-22，26，33-35，40]和73.9%(17/23)[3，5-7，9，15，17-18，21-23，26-27，33-34，36，40]。可以看出，癌症患者对试验改善自身健康状况的要求更强烈，非癌症患者的利他主义考虑更突出。这与某研究提出的慢性病患者与癌症患者对试验的态度及影响因素无显著差异的结论不一致[31]。

3讨论

3.1纳入文献的年份分布情况纳入文献数量总体上随时间呈增长趋势，我国的相关研究更是经历了从无到有的过程。这说明，随着我国试验的发展，试验项目的增加和试验研究对象不足的冲突引起了研究者的注意。

3.2纳入文献的研究设计类型纳入文献的调查工具均采用自制问卷或深度访谈的形式，无统一的研究工具，这可能会造成测量指标在结果分析时出现偏差。建议未来的研究可以结合专业的心理学量表，得出统一的患者参与度量表，以保障研究结论的科学性。

3.3纳入研究对象类型研究对象对比发现，首先国内缺少对艾滋病患者、少数民族患者及慢性病患者的差异性研究；其次，目前国内针对肿瘤患者、门诊患者的研究仅在局部地区调查，有地域性局限；最后，国外弱势群体患者的研究不仅有针对父母调查，了解患儿参与试验的看法，还调查孕妇的参与度，而我国目前仅有1篇文献[18]调查父母的态度，且样本量不足。

3.4纳入文献中影响因素的分析本文纳入文献中，担心试验对研究对象健康造成伤害所占比例最高，患者的医疗获益次之，这说明患者首先考虑的是参加试验的风险获益比。其次，由于国内外医疗系统的不同，家庭医生对国外患者参与度有重要影响；而国内患者多是听取诊疗医生的建议。此外，部分患者担心医生从试验中获益而忽视自身利益。可见，医患关系在研究对象招募上也是一个敏感问题，需要谨慎选择负责招募的医生。再次，患者帮助其他患者或者推动医学进步的愿望在多项研究中都有所体现，但利他主义的心理是否建立在有利的基础上还需要进一步研究。最后，不同的研究间，侵入性操作或创伤性检查、病情程度、影响正常生活、临床信息告知的态度、宗教信仰等因素对患者参与度的研究结论基本一致。

不仅如此，从纳入有效文献的数量可以看出，国内相关文献数量远少于国外。建议未来的研究者在借鉴国外文献的基础上，结合我国患者的特点以及地域性特点多角度地比较各影响因素之间的关系，权衡各影响因素对患者的影响程度，得出客观、科学的结论。

作者贡献：张清华进行方案设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；张清华、宋林、李洁、张姝进行文献筛选；冉素娟与贾运涛进行论文指导和修改。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：李婷婷)

【关键词】临床试验；患者；态度；相关因素

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【Abstract】The article made a retrieval in CBM,VIP,CNKI,Wangfang,EBSCO,PubMed,OVID and Web of Science from database establishment to April 2015.A total of 6 804 pieces of literature were collected,and 38 pieces of literature were included in the study.After reading through these literatures and data extraction,qualitative analysis and summary were made on the relevant information of the literatures.Factors influencing patients′ participation in drug clinical trial were found,including 4 dimensions and 15 specific factors,while it was also found the numbers of relevant researches and research objects are higher in some foreign countries.Due to the differences in research tool and sample size,there were differences in influencing factors found by these researches.Therefore,high-quality cross-sectional study and longitudinal study are needed to verify these results.

【Key words】Clinical trials;Patients;Attitude;Relevant factors

(收稿日期：2015-09-20；修回日期：2015-11-16)

【中图分类号】R -052

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.028

通信作者：冉素娟，400016重庆市，重庆医科大学公共卫生与管理学院 医学与社会发展研究中心 健康领域社会风险预测治理协同创新中心；E-mail：michelle_zhqh@163.com

基金项目：重庆市卫生与计划生育委员会项目(20142045)
作者单位：400016重庆市，重庆医科大学公共卫生与管理学院 医学与社会发展研究中心 健康领域社会风险预测治理协同创新中心(张清华，冉素娟)；重庆医科大学附属儿童医院科研处(张姝)，药剂科(贾运涛，宋林)，医保办(李洁)

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