神经阻滞剂恶性综合征三例报道并文献复习

葛洪霞，郑亚安，马青变，李 姝，巩 燕，谢 蕊

作者单位：100191 北京市，北京大学第三医院急诊科

·个案报告·

神经阻滞剂恶性综合征三例报道并文献复习

葛洪霞，郑亚安，马青变，李 姝，巩 燕，谢 蕊

作者单位：100191 北京市，北京大学第三医院急诊科

E-mail：maqingbian@bjmu.edu.cn

【摘要】目的提高临床医师对神经阻滞剂恶性综合征(NMS)的认识并探讨重症NMS患者的治疗策略。方法收集北京大学第三医院2008—2014年经急诊科治疗的3例NMS患者的临床资料，回顾性分析3例患者的易患因素、临床表现、实验室检查和诊治经过，并进行相关文献复习。结果3例患者均在使用抗精神病药的过程中出现发热、意识障碍、肌强直和大汗。2例患者2～3周后才明确诊断。患者3诊断及时，经过镇静、物理降温及器官支持治疗后痊愈。结论NMS容易被误诊和漏诊，提高对NMS的诊断意识很重要。如果使用抗精神病药的患者临床表现出感染无法解释的发热、意识障碍、肌强直、肌酸激酶升高、大汗等，要考虑到NMS。对重症NMS患者，早期充分镇静、物理降温、加强器官支持治疗是关键。

神经阻滞剂恶性综合征(neuroleptic malignant syndrome，NMS)是由神经阻滞剂所致的一种少见的严重不良反应。临床病例极罕见，重症患者病死率高，临床上极易漏诊或误诊。本文总结了近6年来在北京大学第三医院急诊科就诊的3例NMS患者的诊治经过，结合文献复习介绍NMS的临床特点并对重症患者的治疗策略进行探讨。

1病例简介

患者1，男，19岁，主因“肌张力增高20 d，发热15 d”于2008-09-11就诊于本院急诊科。1年前被诊断为精神分裂症。服用“多虑平、舒必利、喹硫平”等药物，曾有多种不良反应。1个月前将喹硫平由0.8 g/d减量至0.6 g/d，20 d前肌张力可疑增高，停用喹硫平，换用“丙戊酸钠、阿立哌唑”。15 d前自当地精神病院出院时有动作缓慢、缄默、低热、大汗。外院腰椎穿刺脑脊液检查正常，颅脑MRI未见明显异常，未明确诊断。病情进行性加重，近3 d出现咳嗽、咳黄痰伴高热。入院查体：体温40.0 ℃，血压165/97 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，意识模糊，缄默状态，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心率156次/min，律齐，未闻及病理性杂音，腹软，双下肢无水肿，四肢肌肉强直，偶见类角弓反张样表现。实验室检查：白细胞计数(WBC)15.4×109/L，中性粒细胞分数(NEUT)0.916，血红蛋白(Hb)110 g/L，血小板计数(PLT) 362×109/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)25 U/L(参考值0～24 U/L)，肌酸激酶(CK)1 033 U/L(参考值30～170 U/L)，乳酸脱氢酶(LDH)246 U/L(参考值109～245 U/L)，肝肾功能、电解质正常，空腹血糖(GLU)5.8 mmol/L。血气分析pH 7.47，氧分压(PO2)32 mm Hg，二氧化碳分压(PCO2)35 mm Hg ，动脉血氧饱和度(SaO2)65%。肌钙蛋白T(TNT)阴性，尿、便常规正常。胸部X线片：左下肺纹理增多、模糊，可见斑片状模糊影，余肺野清晰，心脏及纵隔未见异常。诊断：重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，意识障碍原因待查。治疗经过：留置胃管，吸氧，吸痰，胃肠内营养，头孢呋辛+甲硝唑抗感染。2周后复查胸部X线片肺炎好转，血常规接近正常，但患者仍发热，体温38.0 ℃左右，缄默状态，肌张力高，经精神病专科医院会诊后考虑NMS，转至专科医院继续补液及营养支持治疗2周后，体温正常，肌张力逐渐恢复正常。

本文观点：

重症神经阻滞剂恶性综合征患者死亡率高，因合并感染及多脏器功能障碍常在综合医院治疗，而目前该病在我国缺乏特效药物治疗，本文提出精细、全面的器官支持治疗方案供临床参考，倡导早期深度镇静治疗。

患者2，男，21岁，主因“发热20余天”于2009-05-20就诊本院急诊科。既往史：精神分裂症3年。长期口服利培酮和盐酸硫利达嗪。35 d前因四肢不自主抖动收住精神病专科医院，停用利培酮和盐酸硫利达嗪，予舒必利0.3 g静脉滴注(1次/d)，盐酸异丙嗪(非那根)25 mg肌肉注射(1次/d)，3 d后出现恶心、呕吐、发热，体温波动于37.4～38.8 ℃，先后给予左氧氟沙星、头孢呋辛及头孢他啶治疗，仍间断发热，并逐渐出现木僵状态、大汗，1 d前高热，体温最高41.3 ℃，转至本院。入院查体：体温39.1 ℃，脉搏127次/min，血压92/43 mm Hg，意识模糊，木僵状态，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，四肢肌张力增高，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，腹软，压之无痛苦表情。实验室检查：WBC 15.2×109/L，NEUT 0.815，Hb 102 g/L，PLT 237×109/L，CK-MB 42 U/L，CK 1 534 U/L，LDH 355 U/L，肝肾功能、电解质、GLU正常，尿、便常规正常。脑脊液常规及生化检查正常，脑脊液涂片找细菌、结核菌、新型隐球菌阴性。颅脑MRI未见异常。红细胞沉降率27 mm/1 h，结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验阴性。胸部X线片双肺、心脏、纵隔正常。血培养、骨髓培养及病毒五项(柯萨奇病毒、呼吸道合胞病毒、EB病毒、轮状病毒、巨细胞病毒IgM)阴性、风湿三项、结核菌抗体、衣原体抗体、肥达外斐阴性。腹部超声示肝胆胰脾肾、腹腔未见异常。双侧颈部见多个小淋巴结，双侧腋窝、腹股沟区未探及肿大淋巴结。患者各项检查未发现明确的感染灶，且多种抗生素治疗无效，于2009-05-31停用舒必利和非那根，加用溴隐亭，2 d后木僵有所减轻。在本院抗感染治疗3周后仍发热，体温37.8～38.8 ℃，转外院，最终诊断为NMS，继续溴隐亭及对症支持治疗10 d后体温及血生化指标恢复正常。

本研究价值：

神经阻滞剂恶性综合征病例临床少见，患者出现高热或意识障碍后通常首诊综合医院，而综合医院的医护人员对该病缺乏认识，更容易误诊和延迟诊断，因此提高对该病的认识、增强诊断意识非常重要。如果使用抗精神病药的患者临床表现出感染无法解释的发热、意识障碍、肌肉强直、肌酸激酶升高、大汗等，要考虑到神经阻滞剂恶性综合征的可能。

患者3，男，31岁。主因“精神异常40 d，意识障碍3 d，发热伴抽搐1 d”于2013-07-11就诊于本院急诊科。患者40 d前遭受强烈精神打击后出现精神异常，呈亢奋状态，睡眠减少，外院诊断为“躁狂症”，先后给予喹硫平、氯氮平、氟哌啶醇等药物治疗，效果不佳。3 d前逐渐出现意识障碍，呈缄默状态，伴四肢肌张力增高、大汗，转至精神病专科医院治疗，给予舒必利100 mg(口服，2次/d)、异丙嗪片50 mg(口服，2次/d)、盐酸苯海素片(安坦片)4 mg(口服，2次/d)，无好转，1 d前出现发热伴抽搐，体温高达40.0 ℃，无恶心、呕吐、咳嗽、咳痰等，转至本院急诊科。既往体健，否认高血压病史。查体：体温40.5 ℃，脉搏160次/min，呼吸25次/min，血压189/107 mm Hg，缄默状态，全身肌肉强直，阵发抽搐，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音，心率160次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，未触及包块，肝脾肋下未触及，压之无痛苦表情。双下肢无水肿。四肢肌力检查不配合、肌张力高，双侧Babinski征未引出。实验室检查及诊疗经过：血常规：WBC 14.9×109/L，NEUT 0.897，Hb 160 g/L，PLT 192×109/L；肝、肾功能、凝血功能、降钙素原正常；CK-MB 123 U/L，CK 3 689 U/L，LDH 337 U/L；血气分析：pH 7.50，PO291 mm Hg，PCO232 mm Hg，SaO298%；颅脑MRI未见明显异常，左侧上颌窦囊肿；来诊后第3天做腰穿，脑脊液压力235 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，无色透明，细胞数1 960/mm3，WBC 0；氯125.7 mmol/L，葡萄糖4.2 mmol/L，总蛋白10 g/L，脑脊液涂片找细菌、新型隐球菌、结核杆菌均阴性；胸部X线片提示双肺、心脏、纵隔正常。患者高热，予冰毯物理降温，体温控制在36.0～37.0 ℃，每日补液量3 500～4 000 ml，维持水、电解质平衡。留院观察第7天因肺部感染、无自主排痰能力导致呼吸道梗阻，SaO2下降至70%，予气管插管、呼吸机辅助通气治疗，但意识障碍无好转，仍有间断抽搐，予甘露醇脱水降颅内压、同时予咪达唑仑联合芬太尼持续镇静治疗。经急诊科、神经内科及北京大学精神卫生研究所专家共同会诊，诊断“NMS合并重症肺炎”，收入急诊重症监护病房。入院后给予患者充分镇静及冰毯物理降温以降低脑代谢，保护脑功能，美罗培南抗感染、地尔硫卓和β-受体阻滞剂将心率控制在100次/min左右，同时予充分营养支持、水化、碱化尿液等治疗，患者肌酶接近正常，肺部感染逐渐好转，入院后12 d拔管脱机。入院后第23天停用冰毯物理降温，体温稳定于37.0～37.8 ℃。患者意识好转，对呼叫有反应，但仍间断有惊恐、肌张力增高、抽搐发作，症状发作时给予地西泮10 mg肌肉注射。入院治疗27 d后，病情稳定，未再发生抽搐等情况，肌张力正常。治疗34 d出院，出院时患者已能自主进食，同医务人员进行简单交流。出院后1年电话随访，患者恢复良好，生活自理，定向力及计算力正常。

2讨论

NMS是由神经阻滞剂所致的一种少见的严重不良反应，引起NMS的主要药物以抗精神病药最为常见，其他还有锂盐、卡马西平、抗抑郁剂等。大部分抗精神病药可引起NMS，发病率在0.02%～3.00%[1]，病死率高达10%[2-3]。 NMS并发症是导致重症患者死亡的常见原因，包括吸入性肺炎、横纹肌溶解、肾衰竭、心律失常、循环衰竭以及弥散性血管内凝血(DIC)[4]。由于患者卧床和意识障碍，合并肺炎后常无自主排痰能力，因此气道管理显得尤为重要，患者3甚至因呼吸道梗阻而行气管插管。

NMS可发生在抗精神病药治疗的任何阶段，常出现在突然增量或减量及中断药物以及合并用药时，患者1起病于喹硫平减量，患者2起病于加用舒必利，患者3起病于频繁更换抗精神病药。NMS目前尚无统一的诊断标准，美国精神病学会DSM-Ⅳ[5]中提出NMS诊断标准为：(1)使用抗精神病药后出现严重的肌肉强直和体温增高；(2)患者伴有2项或2项以上下述症状：大汗，吞咽困难，震颤，大、小便失禁，意识改变(从较轻的意识模糊到严重的昏迷)，缄默不语，心动过速，血压升高或血压不稳，WBC增高，肌肉损伤的实验室证据；(3)上述症状不是由使用其他药物、神经科疾病或者躯体疾病引起，亦不能由某种精神疾病来解释。

NMS的危险因素主要包括以下几方面：(1)与患者相关的危险因素：①性别和年龄：男性较女性好发，其中青壮年发病率较其他年龄段高，本文总结的3例患者均为青壮年男性；②既往发生过NMS；③既往有脑器质性疾病；④躯体状况差，合并高血压、心脏病等；⑤伴有兴奋、躁动、脱水等。(2)与药物相关的危险因素：①使用高效价抗精神病药，如氟哌啶醇；②抗精神病药的剂量过大，加量过快、胃肠外给药；③合并用药或频繁换药[6]。在使用抗精神病药治疗时，如果患者存在诸多危险因素，有助于预测NMS的发生，在临床实践中具有重要意义。

NMS临床表现以高热、肌强直、意识障碍、锥体外系症状、自主神经功能紊乱为特征，实验室检查特点是血CK水平升高和WBC增高[7]。综合医院医护人员对其认识不足，在查体过程中，容易忽略锥体外系症状，过度关注发热，特别是意识障碍患者合并肺炎时，极易误诊为单纯的肺炎而继续使用抗精神病药，从而延误诊治。患者1和患者2均经历了2～3周的抗感染治疗之后才得以诊断，患者3虽然情况类似且高热更显著，但由于之前医务人员接触过2例NMS患者，对该病警惕性提高，才得以及时诊断。因此，提高对该病的诊断意识很重要。NMS患者的大汗症状表现突出，不同于一般的盗汗、虚汗，而是大汗淋漓，文中3例患者均有体现。如患者有用药史，有发生NMS的危险因素，经过抗感染治疗效果不佳，或伴有感染无法解释的意识障碍及大汗，要考虑到NMS的可能。

NMS的发病机制尚不明确。有研究认为，抗精神病药的中枢性多巴胺拮抗作用可能会干扰多巴胺对中枢体温的正常调节作用，尤其是下丘脑多巴胺受体的阻断会引起体温调节功能的丧失，导致临床上出现高热；同时，抗精神病药的多巴胺拮抗作用造成植物神经调节功能紊乱，交感神经系统功能亢进，引起心动过速、呼吸急促、血压升高、出汗等；阻断纹状体多巴胺受体，会引起肌强直、震颤和横纹肌溶解，从而出现肌红蛋白尿、CK水平升高等表现[8]。

综上所述，提高对NMS的认识和诊断意识非常重要，如果使用抗精神病药的患者出现感染无法解释的发热、意识障碍、肌强直、CK水平升高、大汗等，要考虑到NMS的可能。一旦诊断成立，停药是前提，治疗并发症、支持治疗是关键。

作者贡献：葛洪霞进行病例资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；郑亚安指导病例的诊治，进行质量控制；马青变进行论文的修改和审核；李姝进行病例资料的收集；巩燕和谢蕊参与病例的护理和记录工作。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

【关键词】安定药恶性综合征；抗交感神经药；药物毒性

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Neuroleptic Malignant Syndrome:Three Cases Reports and Literature ReviewGEHong-xia,ZHENGYa-an,MAQing-bian,etal.DepartmentofEmergency,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China

【Abstract】ObjectiveTo improve clinicians′ cognition on neuroleptic malignant syndrome(NMS)and explore the treatment strategies for the critically ill patients.MethodsClinical data of 3 NMS patients who were treated in the Department of Emergency of Peking University Third Hospital from 2008 to 2014 were collected.A retrospective analysis was made on the risk factors,clinical manifestations and laboratory examination and treatment process of the three patients,and relevant literatures were reviewed.ResultsFever,disturbance of consciousness,myotonia and profuse sweating occurred in all the three patients when using antipsychotic drugs.Two patients weren′t diagnosed definitely until 2 to 3 weeks after admission,and the other patient was diagnosed timely and was cured after sedation,physical cooling and organ support therapy.ConclusionThe misdiagnosis and missed diagnoses are very likely to happen in the case of NMS,so it is important to improve the cognition on NMS diagnosis.If fever with unknown cause,disturbance of consciousness,myotonia,elevated creatine kinase and profuse sweating occur in patients taking antipsychotic drugs,the possibility of NMS should be considered.For patients with severe NMS,the key solutions should be early sufficient sedation,physical cooling and stronger organ support therapy.

【Key words】Neuroleptic malignant syndrome;Sympatholytics;Drug toxicity

(收稿日期：2015-09-04；修回日期：2015-11-28)

【中图分类号】R 971 R 742

【文献标识码】D

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.03.021

通信作者：马青变，100191 北京市，北京大学第三医院急诊科；