急性冠状动脉综合征患者口服抗血小板治疗新进展

陈艳 综述 袁晋青 审校

(中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院，北京100037)



·综 述·

急性冠状动脉综合征患者口服抗血小板治疗新进展

陈艳 综述 袁晋青 审校

(中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院，北京100037)

双联抗血小板治疗(DAPT，阿司匹林+P2Y12受体抑制剂)是急性冠状动脉综合征(ACS)患者的基础治疗之一。目的在于降低缺血事件风险，改善临床预后。DAPT的临床价值很大程度上取决于特定人群缺血获益和出血风险之间的平衡。指南对DAPT的使用有明确推荐；但近年来一些前瞻性、观察性研究结果显示：抗血小板治疗的实际应用情况并不理想，ACS患者的临床预后并不乐观。现就ACS患者口服抗血小板药物的治疗进展，尤其是P2Y12受体抑制剂的药物选择、治疗时机、疗程和患者依从性等方面进行重点阐述，为临床工作提供参考。

1 ACS患者口服抗血小板药物的现状

EPICOR研究是一项全球多中心、前瞻性、观察性、纵向队列研究。研究对象为ACS患者急性期(发病24 h内)和事件发生后2年随访期内抗栓治疗的应用情况；并评估目前临床中多种抗栓药物联合治疗的获益、风险和成本效益。

EPICOR欧洲和拉丁美洲研究[1](20个国家，n=10 568)显示：69.7%的患者阿司匹林联用氯吡格雷，少数联用普拉格雷(5.4%)；16.1%使用三联抗血小板治疗(阿司匹林+血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂+氯吡格雷或普拉格雷)，8%接受单药抗血小板治疗。ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者在院内使用普拉格雷、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂和普通肝素治疗的比例更高(P均<0.001)；非ST段抬高性急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者更多使用阿司匹林+氯吡格雷或单药抗血小板治疗(P均<0.01)。有33%的ACS患者采取了药物保守治疗。从院内结果来看，患者抗血小板药物数量未显著影响院内总缺血事件，出血事件随抗血小板药物数量而显著增加。

EPICOR亚洲研究(中国大陆患者超过8 000例)[2]显示：STEMI患者早期病死率较高，随访2年，非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)与STEMI相比，病死率(8% vs 5%，P<0.01)、主要不良心血管事件(MACE)发生率(13% vs 8%，P<0.01)、心血管事件(24% vs 19%，P<0.01)均明显增高，出血率无显著增加(4% vs 5%，P=0.12)。而不稳定型心绞痛(n=3 736)患者2年病死率为3%、MACE发生率6%、心血管事件率超过23%、出血率超过7%。NSTE-ACS患者远期预后更差，且治疗方案的地区差异较大(药物治疗策略比例在13%～81%)[3]。

上述研究结果表明：尽管目前氯吡格雷的使用较为广泛，但ACS患者住院病死率和远期病死率仍无显著改善。造成该结果的原因包括以下几个方面：(1)患者在院前药物使用率较低，院前处理不够完善，临床上治疗策略和抗栓药物选择上还有较大的改进空间；(2)可能存在ACS诊断不够及时、并发症未能及时处理、危险因素未充分控制等影响因素；(3)氯吡格雷为前体药物起效慢，存在人群的变异性、低反应或抵抗等；(4)患者依从性影响临床结局。

鉴于抗栓治疗及氯吡格雷在临床应用中存在的问题，近年来，有关新型P2Y12受体抑制剂的研发应用，ACS患者对P2Y12受体抑制剂的选择、服药时机，最佳疗程及治疗依从性成为临床研究的重点。

2 ACS患者应该服用何种P2Y12受体抑制剂

2.1 STEMI患者的药物选择

COMMIT研究[4]入选的接受溶栓治疗的STEMI患者，与安慰剂相比，阿司匹林联用氯吡格雷使患者的死亡、再发心肌梗死、脑卒中复合终点发生率明显下降(11% vs 7%)，不增加主要出血风险(P=0.88)。CLARITY研究[5]也发现：氯吡格雷使冠状动脉阻塞(造影证实)和再发心肌梗死复合终点发生率下降36%(P<0.001)，30 d心血管死亡、再发心肌梗死和急性血运重建复合终点下降20%(P=0.03)，且不增加主要出血风险。上述研究表明STEMI溶栓患者在阿司匹林基础上选择氯吡格雷抗血小板治疗安全有效。

PLATO研究[6]STEMI亚组分析显示：与氯吡格雷相比，替格瑞洛使行经皮冠状动脉介入术(PCI)患者1年MACE发生率(10.8% vs 9.8%，P=0.07)、再发心肌梗死(P=0.03)、总死亡率(P=0.05)和支架内血栓发生率(P=0.03)明显降低，不增加主要出血风险。在TRITON-TIMI 38 STEMI研究[7]中，与氯吡格雷相比，普拉格雷降低STEMI-PCI患者MACE发生率(30 d：9.5% vs 6.5%，P=0.001 7；15个月：12.4% vs 10.0%，P=0.022 1)，降低心血管死亡、心肌梗死、急性血运重建和支架内血栓风险。组间主要出血风险无显著差异，但冠状动脉旁路术后心肌梗死溶栓治疗(TIMI)主要出血显著增加(P=0.033)。Tang等[8]的荟萃分析(n=11 078)得到类似结论：与氯吡格雷相比，STEMI-PCI患者使用新型口服P2Y12受体抑制剂使MACE风险下降23%(P=0.04)、病死率下降23%(P=0.01)、心肌梗死风险下降25%(P=0.001)及支架内血栓风险下降36%(P=0.03)。脑卒中风险和TIMI主要出血风险无显著差异。基于现有证据，STEMI-PCI患者选择新型口服P2Y12受体抑制剂比氯吡格雷缺血获益显著，其中替格瑞洛在降低总死亡率方面更有优势。

综上所述，STEMI患者应根据治疗策略不同而选择合适的抗血小板药物。2013 ACCF/AHA STEMI指南[9]推荐：直接PCI患者可在阿司匹林基础上使用普拉格雷(ⅠB)、替格瑞洛(ⅠB)和氯吡格雷(ⅠB)；溶栓治疗的患者适合阿司匹林联用氯吡格雷(ⅠA)。2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南[10]有类似推荐，同时强调：直接PCI患者无法获得普拉格雷或替格瑞洛治疗或存在使用禁忌时，才应用氯吡格雷(ⅠB)。

2.2 NSTE-ACS口服抗血小板的药物选择

既往研究证实氯吡格雷显著降低NSTE-ACS 患者MACE、难治性缺血事件和心力衰竭的发生率。负荷剂量从300 mg增至600 mg进一步降低支架内血栓风险(P=0.001)，但不改善心血管临床结局[11]。

PLATO NSTE-ACS亚组研究[12]显示，与氯吡格雷相比，无论介入治疗(n=13 408)还是药物保守治疗(n=5 216)，替格瑞洛使MACE风险(HR分别为0.86和0.85)和全因死亡率(HR分别为0.75和0.73)显著降低，主要出血风险无明显增加。TRITON-TIMI 38 NSTE-ACS研究 (n=10 074)[13]显示：与氯吡格雷相比，普拉格雷降低患者缺血事件风险，但增加主要出血风险；在除外既往脑卒中/一过性脑缺血、体质量<60 kg、年龄>75岁的高危患者后，普拉格雷不引起非冠状动脉旁路术后TIMI主要出血风险增加。TRILOGY ACS研究(n=7 243)[14]评估普拉格雷对NSTE-ACS选择药物保守治疗的疗效和安全性，发现普拉格雷不降低研究人群缺血风险，也不增加主要出血风险。上述研究在Bavishi等[15]的荟萃分析中得到证实：与氯吡格雷相比，NSTE-ACS患者使用新型口服P2Y12受体抑制剂使MACE风险(P=0.002)和心肌梗死发生率(P=0.01)显著降低，心血管死亡有下降趋势[RR0.89(0.71～1.01)，P=0.07]，全因死亡率有数据上的下降，但统计学无显著性差异(6.7% vs 5.7%，P=0.19)；非冠状动脉旁路术相关TIMI主要出血风险增加(P=0.007)。分层分析表明，替格瑞洛和普拉格雷疗效相当，但后者增加主要出血风险。该分析得出：每1 000例NSTE-ACS患者使用新型口服P2Y12受体抑制剂，将避免16例MACE、13例心肌梗死，增加6例主要出血事件；其中，PCI患者获益更大。

基于现有证据，2014 ESC指南[10]指出：NSTE-ACS患者，明确冠状动脉病变、拟行PCI且无禁忌证者推荐普拉格雷(ⅠB)；替格瑞洛用于中高危缺血风险且无禁忌证的患者(ⅠB)；当普拉格雷或替格瑞洛无法获得或有禁忌证时,才可使用氯吡格雷(ⅠB)。2014 AHA/ACC NSTE-ACS指南[16]指出：无论早期介入治疗还是缺血指导策略治疗，若无禁忌证，推荐氯吡格雷(ⅠB)和替格瑞洛(ⅠB)，无论选择何种策略，替格瑞洛均优于氯吡格雷(Ⅱa B)。

3 应该何时服用P2Y12受体抑制剂

ACS-PCI患者使用P2Y12受体抑制剂预处理的目的是强化抗血小板治疗。指南推荐STEMI患者首次医疗接触时即给予P2Y12受体抑制剂(ⅠB)[10]，择期PCI、NSTE-ACS拟行PCI患者应尽早或在PCI时予P2Y12受体抑制剂(ⅠB)[9,16]。氯吡格雷用于预治疗最早的证据来自早年的CURE[17]和CREDO研究[18]。近10年来，患者发病入院至PCI时间越来越短，PCI技术日渐成熟，对药物快速起效有更高要求。氯吡格雷预治疗的疗效和安全性需要重新评估；新型P2Y12受体抑制剂普拉格雷和替格瑞洛在预治疗中的应用也受到关注。

3.1 氯吡格雷预治疗

在NSTE-ACS患者进行的PCI-CURE研究[17]和在稳定性冠心病的CREDO研究[18]均显示：阿司匹林联用氯吡格雷预治疗使严重不良心血管事件的发生率明显减少；但近几年的一些研究得出不同的结论。Bellemain-Appaix等[19]对15项研究共计37 814例患者进行荟萃分析发现：氯吡格雷预治疗减少MACE(9.83% vs 12.35%，P<0.001)，但不降低病死率(1.54% vs 1.97%，P=0.17)，也不增加主要出血风险(3.57% vs 3.08%，P=0.18)。分层分析发现：氯吡格雷预治疗使STEMI亚组(n=2 198)病死率(P=0.04)和MACE发生率(P=0.003)显著降低；NSTE-ACS亚组(n=4 774)MACE风险下降(P=0.002)，但病死率并未降低；低缺血风险行PCI患者则无明显获益。而另一项针对NSTE-ACS患者预治疗的荟萃分析[20]显示：NSTE-ACS患者无论选择PCI、冠状动脉旁路术还是保守治疗，氯吡格雷预治疗不降低全因死亡率、支架内血栓发生率和急性血运重建发生率，其中PCI患者MACE风险下降17%(P=0.06)，但主要出血风险增加23%(P=0.048)。

尽管指南推荐所有PCI患者可使用氯吡格雷预治疗，但若不分临床情况使用，其疗效与安全性仍有争议。从系统回顾来看，PCI术前使用氯吡格雷预治疗并不降低全因死亡率，NSTE-ACS获益存疑，稳定性冠心病择期PCI患者无明显获益。因此，不支持所有PCI人群均适合氯吡格雷预治疗。

3.2 普拉格雷预治疗

3.3 替格瑞洛预治疗

ATLANTIC研究[22]共纳入1 862例STEMI-PCI的患者，评估PCI术前替格瑞洛预治疗的疗效和安全性。结果发现：预治疗组(n=906)支架内血栓比例显著低于对照组(n=952)(24 h内 0% vs 0.8%，P=0.008；30 d后 0.2% vs 1.2%，P=0.02)，两组MACE发生率、30 d病死率和主要出血风险无显著差异。值得注意的是，预治疗组和对照组替格瑞洛给药至PCI时间仅相差31 min(中位时间)，药代药效学研究(n=37)显示，两组血小板活性差异在PCI术后1 h达到最大(预治疗组更低)，血小板抑制持续至术后6 h。ATLANTIC研究提示STEMI直接PCI患者尽早使用(院前)替格瑞洛可有效减少支架内血栓发生率且不增加主要出血风险，但对心血管死亡的影响证据不足。

上述研究结果表明：氯吡格雷预治疗对高风险STEMI患者可有获益，而NSTE-ACS和稳定性冠心病择期PCI患者缺血获益缺乏有力证据，反而增加出血风险。与氯吡格雷相比，普拉格雷起效更快，血小板抑制作用更强，但在NSTE-ACS患者预治疗中无获益且增加出血风险。替格瑞洛预治疗降低STEMI-PCI患者支架内血栓风险，未观察到MACE获益，但不增加出血风险。

4 DAPT的最佳疗程

DAPT疗程是临床关注热点，2014年公布的DAPT研究[23]是迄今最大规模的临床研究，9 921例患者在PCI术前随机接受30个月和12个月DAPT(阿司匹林+氯吡格雷/普拉格雷)。结果发现：与12个月疗程相比，延长DAPT疗程显著降低支架内血栓发生率(0.4% vs 1.4%，P< 0.001)、心肌梗死发生率(2.1% vs 4.1%，P< 0.001)和MACE发生率(4.3% vs 5.9%，P< 0.001)，但同时增加主要出血风险(2.5% vs 1.6%，P=0.001)和全因死亡率。Cassese等[24]对10项共计32 194例患者的随机临床研究进行荟萃分析后支持DAPT研究结果：与短疗程(6～12个月)相比，长疗程(12～24个月)降低支架内血栓风险(0.1% vs 0.3%，P=0.01)和心肌梗死发生率(0.6% vs 1.0%，P<0.001)，但增加主要出血风险(0.7% vs 0.4%，P<0.001)和全因死亡率(0.8% vs 0.6%，P=0.03)；不影响心血管病死率和脑血管事件发生率。

有关DAPT延长疗程(>12个月)研究结果需注意以下问题：(1)DAPT研究[23]在除外肿瘤相关死亡后，两组全因死亡率无显著差异。长疗程对全因死亡率的影响需要进一步证实；(2)如DAPT、PEGAGUS等研究均排除了出血高风险患者，并非所有患者都能耐受长疗程[23,25]；(3)大多数研究使用的DAPT方案都是阿司匹林联合氯吡格雷，新一代P2Y12受体抑制剂在长疗程DAPT中结果如何尚需更多临床证据；(4)DAPT研究[23]纳入了相当比例置入紫杉醇洗脱支架[第一代药物洗脱支架(DES)]的患者(占27%)，而出现支架内血栓者有57%为使用该支架患者。而二代DES比一代更为有效,支架内血栓形成风险更低。长疗程的益处可能更多不局限于降低支架内血栓风险，而在于对已有粥样斑块或内皮损伤冠状动脉的保护，DAPT研究中延长疗程降低心肌梗死发生率这一结果就显得非常有意义。

综上所述，对于DAPT最佳时限目前尚无统一答案。2014年ESC血运重建指南推荐：对于稳定性冠心病患者行PCI者，金属裸支架置入术后DAPT应至少持续1个月(ⅠA)； DES置入术后DAPT应持续6个月(ⅠB)；出血高危患者DES置入术后可考虑短期(<6个月)DAPT(Ⅱb，A)；缺血高危而出血低危患者的DAPT应超过6个月(Ⅱb，C)。对于NSTE-ACS和STEMI患者，指南均推荐：阿司匹林基础上加用P2Y12受体抑制剂并维持超过12个月(ⅠA)[9,10,16]，2015 ESC NSTE-ACS指南[27]推荐：出血高风险患者，DES置入术后，可考虑应用P2Y12受体抑制剂3～6个月治疗。在仔细评估患者的缺血和出血风险后，可考虑在阿司匹林治疗基础上加用P2Y12受体抑制剂治疗超过1年(Ⅱb)。

5 停药方式及患者依从性对预后的影响

延长DAPT疗程可能带来出血风险，但不恰当停用DAPT，也将使缺血风险明显增加。

PARIS研究[28]为多中心观察性研究，评价PCI 术后停用DAPT与不良事件之间的关系。对5 031例PCI患者随访24个月，有57.3%停用DAPT。依据停药原因分为三种类型：(1)终止治疗(discontinuation)：基于医生建议不再需要治疗而终止者占40.8%；(2)中断治疗(interruption)：因手术等原因中断治疗者(中断14 d后重新使用DAPT)占10.5%，(3)中止治疗(disruption)：因出血或依从性差而中止治疗者占14.4%。其中第三类中止治疗的患者多为老年人，大多无既往心肌梗死史、冠状动脉旁路手术史或糖尿病史，大多吸烟或同时口服抗凝药。

该研究发现：(1)结束DAPT的原因影响MACE的发生率，与正接受DAPT的患者相比，中断治疗者MACE风险为1.41倍(P=0.10)，中止治疗者为1.5倍(P=0.004)。(2)中止DAPT后MACE风险7 d内最高，随时间推移而降低，且与支架类型无关；停用7 d内、8～30 d和30 d后的MACE风险分别为正接受DAPT患者的7.04倍、2.17倍和1.3倍。(3)暂时中断DAPT并不增加支架内血栓风险(P=0.664)，而中止治疗者支架内血栓风险增加了1.58倍(P=0.013)，中止治疗后7 d内风险更是超过15.94倍(P<0.000 1)。(4)74%的MACE发生在患者接受DAPT时，而非停用DAPT后；而发生支架内血栓的71例患者中有57例是在接受DAPT时发生。与正接受DAPT的患者相比，遵医嘱终止DAPT的患者MACE风险反而更低(P=0.004)；由此可见，在新一代支架应用及PCI技术极大提高的背景下，停用DAPT对MACE的总体影响有限。

PARIS研究表明，停用DAPT方式的不同对PCI术后心血管事件风险的影响有很大的区别。遗憾的是，各种调查发现ACS患者对二级预防药物的依从性在40%～75%[29]。提高患者依从性有助于改善临床结局。

6 总结

新型口服抗血小板药物在ACS治疗中显示出较大优势。与氯吡格雷相比，普拉格雷显著降低严重缺血事件风险，但增加主要出血风险，既往存在支架内血栓、未受保护的左主干支架或复杂冠状动脉病变等缺血风险较高而出血风险较低的患者可能获益更多。避免普拉格雷预治疗，而在PCI围手术期使用可减少出血事件。相比之下，替格瑞洛降低缺血风险和全因死亡率，不增加主要出血风险，对于STEMI-PCI患者，血栓风险较高(如血栓负荷较重、TIMI血流慢、长支架置入、合并糖尿病、慢性肾脏病等高危因素)、基线肌钙蛋白阳性或合并复杂冠状动脉病变的中高危NSTE-ACS患者以及既往氯吡格雷治疗失败的患者都是较好选择。替格瑞洛预治疗降低支架内血栓风险，但缺乏生存和MACE获益的证据。同时，替格瑞洛半衰期短，需每天服用2次，且可能引起呼吸困难、头痛等不良反应，可能对患者依从性造成影响。对DAPT疗程的选择应权衡缺血获益和出血风险，新型抗血小板药物在DAPT长疗程中的表现尚需更多证据。提高患者的依从性能确保疗效，改善预后。

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Updates of Oral Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndrome

CHEN Yan,YUAN Jinqing

(DepartmentofCardiology,CardiovascularInstituteandFuwaiHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100037,China)

“十二五”国家科技支撑计划项目(2011BAI11B07)；国家自然科学基金(81470486)

陈艳(1986—),住院医师，博士，主要从事心血管内科研究。Email:chen-yan04@163.com

袁晋青(1962—),主任医师，博士生导师，博士，主要从事心血管内科研究。Email:jqyuan29007@sina.com

2016-02-17