迷走神经刺激治疗心力衰竭研究进展

赵爽 综述 唐闽 张澍 审校

(北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院，北京 100037)



迷走神经刺激治疗心力衰竭研究进展

赵爽 综述 唐闽 张澍 审校

(北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院，北京 100037)

近年来，迷走神经刺激(vagus nerve stimulation，VNS)已广泛地投入到治疗心力衰竭的研究中。随着相关的细胞与分子机制在动物实验中的深入研究，VNS已经成功地实现了从基础向临床的转化，目前其安全性和有效性已经得到了初步的肯定。然而近来的一些临床研究却得出了不同于以往的结果，因此现就VNS的研究现状及目前存在的争议做一综述。

1 心脏迷走神经解剖结构

迷走神经起源于神经脊细胞，后通过背外侧通路迁移到生长中的心脏中，参与主动脉和肺动脉流出道的分隔与主动脉弓及心脏神经节的形成[1]。心脏迷走神经由延髓的迷走神经背核和疑核发出，走行至肺静脉，上下腔静脉周围，在心房背侧及房室沟等处脂肪垫的神经节中进行换元并发生突触联系，所发出的节前纤维通过释放乙酰胆碱激活烟碱受体，所发出的节后纤维沿心脏表面穿过心室肌传入心内膜，支配心肌。

迷走神经分布最多的部位是窦房结，其次为房室结。既往研究认为在心室中几乎没有迷走神经存在；但近期的研究显示迷走神经广泛地分布于心房、心室及心脏传导系统。其密度和直径分布特点在四腔心中有着显著的差异：在右房室的分布多于左房室，在心室的分布多于心房[2]。

2 左右两侧VNS的差异

VNS同时激活迷走神经的传入端和传出端[3]。左侧迷走神经主要调节心肌收缩和房室传导，而右侧迷走神经主要调节心率[2],刺激左、右两侧迷走神经均会引起心率降低。临床上多采用右侧VNS治疗心力衰竭，目前已投入Ⅲ期临床试验。左侧VNS则常用于治疗难治性癫痫和抑郁[4]。近期也有一些研究证实左侧VNS对心力衰竭也有相当的治疗作用[5-6]。为了比较左右两侧VNS对心力衰竭的治疗效果是否存在差异，Premchand等[7-8]将60例心力衰竭患者随机分为右侧VNS组(n=31)和左侧VNS组(n=29)，结果显示左右两侧VNS都是可行的，二者对心力衰竭的治疗都具有明显的疗效。两组器械植入相关不良反应并无差异。6个月和12个月随访结果显示，两组间的左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume,LVESV)、左室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)均无统计学差异，右侧VNS组6分钟步行距离稍长于左侧VNS组，但研究者认为尚不能证实左右两侧VNS对心力衰竭的治疗存在差异，还有待进一步的验证。为了比较左右两侧VNS对心室电生理特性的影响，Yamakawa等[9]在对猪进行VNS后分别通过56极袜状电极和64极导管测量心外膜及心内膜心肌激动间期，研究结果显示与基线相比，VNS可以显著延长心肌激动间期，但是左右两侧VNS对心肌激动间期的影响并无统计学差异。

3 VNS与心力衰竭

3.1 心力衰竭后迷走神经改变

心力衰竭后自主神经平衡被打破，交感神经活性增强，迷走神经活性减弱。近来的研究发现诸多心力衰竭后迷走神经改变的现象，包括迷走神经活性下调、迷走神经换元减少、受体密度减低、乙酰胆碱活性下降、心率变异性降低、压力感受器敏感性减低等。Kinugawa等[10]发现在心功能不全的早期就已出现迷走神经对心率调控能力减低的现象。Sanyal等[11]发现心力衰竭后窦房结区域迷走神经末梢退化，并且迷走神经去神经化要先于交感神经去神经化发生，提示迷走神经改变与心力衰竭密切相关。

3.2 VNS治疗心力衰竭

Li等[12]率先证明了VNS可以改善缺血性心力衰竭小鼠的心功能，结扎冠状动脉前降支2周后，小鼠被随机分为VNS组和对照组(20 Hz，10 s开启/50 s关闭，刺激强度为使基础心率降低20～30次/min)，140 d后VNS组小鼠血流动力学参数明显改善，病死率从50%下降至14%。

随着VNS在动物实验中的深入研究，Schwartz等[13]首次在人体尝试用VNS治疗心力衰竭，研究结果初步显示了VNS临床应用的可行性。入选的8例心力衰竭患者，治疗1个月后，纽约心功能(New York Heart Association,NYHA)分级、LVEF值和6分钟步行距离等均得到显著的改善，且这种益处能延续到治疗后的6个月。随后de Ferrari等[14]进行了Ⅱ期临床实验，入选32例心力衰竭患者(LVEF<35%、 NYHA分级Ⅱ～Ⅳ)，并进行为期1年的随访，首要研究终点为VNS的安全性，次要终点为VNS的有效性，6个月内共发生26起不良事件，其中3例患者死亡，研究者分析死亡原因可能与VNS无关，其他不良事件主要为声音嘶哑、咳嗽、下颌痛等，该研究也进一步证实了VNS可以显著提高LVEF、LVEDD、LVESV及患者的生活质量。目前正在进行Ⅲ期临床试验的INOVATE-HF研究[15]是一个多中心(80个中心)研究，准备入选650例患者，采用CardioFit系统刺激迷走神经，并评价其安全性及有效性。其研究结果将于2017年公布，该结果的揭晓必将为VNS治疗心力衰竭提供更多的证据。

近期，ANTHEM-HF试验纳入60例心力衰竭患者(LVEF<40%)，并随机分为左侧及右侧VNS组[10 Hz，0.25 ms，平均刺激强度(2.0±0.6)mA]，给予最佳的药物治疗。与基线期相比，6个月随访结果显示两组LVEF的平均值增加了4.5%(P<0.05)，77%患者的NYHA分级得到改善，6分钟步行距离增加了56 m，然而与以往研究不同的是，在ANTHEM-HF试验中并未发现LVESV及心力衰竭生物标志物氨基末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)与基线相比存在统计学差异[7]。该研究进一步的随访结果显示，随访12个月后评价装置有效性的指标与6个月随访结果相比无显著差异，无装置失灵事件及相关严重不良事件发生，表明左右两侧VNS的效果都是稳定的[8]。

虽然目前资料显示VNS是一种有效的心力衰竭治疗方法，但尚存在不足之处。首先手术操作较为复杂，VNS器的植入与心脏起搏器类似。其次不良反应多，包括咳嗽及神经刺激所导致的植入侧下颌区疼痛、音调改变或发声困难等。终末期心力衰竭患者合并心动过缓或心脏骤停风险增高时，VNS可加重死亡风险[13]。此外近年来的几项研究也报道出与以往不尽相同的结果。Yu等[16]通过制作二尖瓣反流诱发犬心力衰竭，研究发现VNS可以改善二尖瓣反流所致心力衰竭犬的左室收缩功能及NT-proBNP的表达，但是不能明显地提高LVEF值及LVEDD，因而对心室重构的作用很小。NECTAR-HF研究作为第一项评估VNS安全性和有效性的随机、假手术对照试验，拟入选250例NYHA分级Ⅲ级、LVEF<35%及并接受最佳药物治疗的心力衰竭患者，研究的主要终点为6个月左室收缩末期直径和18个月全因死亡率。已入选的118例患者中有96例患者成功植入VNS器，随后按照2 ∶1的比例随机分为VNS组(20 Hz，0.3 ms，10 s开启，50 s关闭)及假手术组。6个月随访结果显示，VNS不能改善超声心动图测量的心室重构指标。例如：左室收缩末期直径、LVEDD、LVESV和LVEF；没有改善运动能力和NT-proBNP水平。然而，VNS组患者的生活质量却有明显的改善(明尼苏达生活质量表和NYHA分级)[17-18]。ANTHEM-HF试验和NECTAR-HF试验均采用几乎不影响心率的低强度VNS。造成两研究结果截然相反的原因可能为两试验所采用的刺激频率不同，NECTAR-HF研究所采用的VNS频率相对较高，为20 Hz，而ANTHEM-HF试验为10 Hz。相关研究表明5 Hz或者20 Hz的VNS频率并不能有效地减慢心率及增加心率变异性，10 Hz的刺激频率更接近迷走神经自然放电频率[19-20]。此外两研究采用的VNS器不同也可能是导致研究结果差异的原因之一。

4 VNS治疗的可能机制

随着研究的不断深入，VNS的心脏保护作用机制被逐渐地阐明。其主要机制包括以下几个方面。

4.1 降低心率

前期的研究多认为VNS主要通过减慢心率、增加舒张期心室充盈来发挥心脏保护作用。

4.2 拮抗交感神经

首先，VNS可以激活迷走神经的传入端，在中枢水平反射性地抑制交感传出神经。此外，VNS还可以通过突触前途径及突触后途径拮抗交感神经，迷走神经所分泌的乙酰胆碱通过突触前途径与M3受体结合，通过突触后途径与M2受体结合后抑制心肌细胞儿茶酚胺的释放及细胞内cAMP的累积。此外，VNS还能通过引起左侧星状神经节的组织学重构进而减少心脏交感神经的激动[6，21]。Sun等[22]研究发现在高频起搏所诱发的犬心力衰竭模型中，与对照组相比，VNS组犬心肌中用于标记交感神经的酪氨酸羟化酶染色显著减少。

4.3 调节NO

NO在调节细胞生长与凋亡、血管舒张等过程中起着重要的作用。心肌细胞产生的NO能够改善心肌收缩及舒张功能，增加冠状动脉血流。NO在心脏中由NO合酶合成，而迷走神经末梢可以合成神经型NO合酶。有研究证实颈部VNS可以增加心脏NO的释放，很有可能是VNS发挥心脏保护作用的主要原因[23]。Sabbah等[24]在微栓塞所诱发的犬心力衰竭模型上发现VNS可以在mRNA水平上调NO合酶的表达。因此认为VNS能够调节NO释放，进而影响心力衰竭的发生与发展。

4.4 抗炎

近年来有研究证实迷走神经是炎症反应的主要参与者，局部释放的细胞因子可以激活附近的感觉神经，后由感觉神经将信息传递到中枢神经系统进而影响交感及迷走传出神经。VNS可以抑制巨噬细胞激活进而抑制肿瘤坏死因子的合成及炎症反应[25]。CARDIA研究进一步证实了迷走神经激活可以抑制炎症因子的产生，研究者发现能够代表迷走神经活性的心率变异性与血中C反应蛋白及白介素-6水平密切相关[26]。

4.5 增强心电稳定性

诸多研究已证实VNS可以提高心室颤动阈值，降低室性心动过速、心室颤动的发生。近期研究显示VNS可通过减少T波电交替、增强压力感受器敏感性及心率变异性从而增强心电稳定性。Libbus等[27]通过24小时动态心电图对纳入ANTHEM-HF研究的25例患者进行评估。植入VNS器后随访12个月，结果发现峰T波电交替值降低29%(P<0.000 1)，T波电交替阳性患者数量减少76%(P<0.000 5)。此外心率震荡斜率、心率变异性也显著升高(P<0.05)。

4.6 抗线粒体凋亡

线粒体释放细胞色素C触发线粒体凋亡途径可引起心肌细胞凋亡而导致心力衰竭。近期研究显示VNS具有保护线粒体功能抗线粒体凋亡作用。Tsutsumi等[28]在鼠的心力衰竭模型中发现VNS可以显著降低心肌活性氧的水平，并减少线粒体的凋亡。此外还有研究证实VNS可以减少心肌细胞凋亡，在缺血-再灌注时保护线粒体功能[5]。

5 结论

本文对左右两侧VNS治疗的差异进行了综述，并对近年来关于VNS治疗心力衰竭的热点问题进行了讨论。自主神经功能失衡贯穿于心力衰竭病程的始终，VNS汇集了几代科学家的心血，为广大心力衰竭患者的康复带来了曙光，然而如何将VNS更好地应用于临床任重而道远。

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Research Progress of Vagus Nerve Stimulation in Heart Failure

ZHAO Shuang,TANG Min,ZHANG Shu

(FuwaiHospitalofCardiovascularDisease,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China)

国家自然科学基金(81270243)

赵爽(1989—)，在读博士，主要从事心律失常研究。Email: zhaoshuanghy@163.com

张澍(1959—)，主任医师，博士，主要从事心律失常研究。Email: zsfuwai@vip.163.com

2016-03-25