瘦素在冠状动脉慢血流现象中的研究进展

吴高祥 综述 楚天舒 武力勇 审校

(昆明医科大学第二附属医院心血管内科，云南 昆明 650000)



瘦素在冠状动脉慢血流现象中的研究进展

吴高祥 综述 楚天舒 武力勇 审校

(昆明医科大学第二附属医院心血管内科，云南 昆明 650000)

1 概述

1.1 瘦素的来源及生物学特性

1994年Zhang等[1]利用定位突变基因克隆技术得到“肥胖基因”后来把由肥胖基因编码的蛋白质称为瘦素(leptin)。瘦素主要由白色脂肪组织细胞分泌，瘦素是以脉冲方式分泌的，且呈现出昼夜节律性，午夜至凌晨期间为分泌高峰期，中午至下午期间为分泌低谷期[2]。人体血液中的瘦素水平主要取决于体内脂肪的含量，肥胖患者体内瘦素水平相对较高。此外瘦素分泌还受到多种激素及炎性因子的影响，如雌激素、胰岛素、糖皮质激素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、内皮素(ET)-1等可以促进瘦素的表达和分泌，而雄激素、游离脂肪酸和生长激素则可以降低瘦素的表达和分泌[3-4]。

1.2 瘦素的生物学效应

瘦素通过与其特异性受体结合，发挥生物活性效应，主要参与调节机体糖类、脂类代谢，调节能量平衡，使机体减少摄食，控制体质量，还参与调节神经内分泌功能、免疫功能、骨代谢等作用。瘦素在血液中具有两种形式，即：游离态和结合态，其中游离态发挥主要作用[3]。瘦素与瘦素受体结合，激活多种信号传导通路，主要有Janus激酶-信号传感器转录因子信号通路，此外还有丝裂原活化蛋白激酶、细胞外信号调节蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶等信号通路发挥生物活性作用[5]。随着对瘦素的研究不断的深入，发现瘦素不仅对调节物质代谢，调节能量平衡起着重要作用，而且表现出心血管活性，能够增强交感神经活性，调节血管内皮功能，促进血管生成，升高血压，促胰岛素抵抗，促炎，促进血脂异常，增强血小板活性，促血栓形成等作用。这表明瘦素参与影响多种心血管疾病的发病过程。

2 冠状动脉慢血流现象的概述

冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon,CSFP)由Tambe等[6]于1972年发现并加以描述，是指在冠状动脉造影过程中，冠状动脉无明显狭窄病变，而远端血流灌注延迟的现象。现多认为吸烟、男性、肥胖、血脂紊乱、胰岛素抵抗是CSFP重要的发病因素。

CSFP确切发病机制尚未清楚，诸多研究表明微血管病变、血管内皮功能障碍、炎症反应机制、动脉粥样硬化、血小板功能异常、交感神经活性增强与其发病机制有关。研究证实，CSFP患者存在冠状动脉微血管病变如内膜增厚，管腔直径缩小，中膜肌纤维排列紊乱等改变[7]。Yuksel等[8]观察到CSFP患者指甲襞毛细血管中出现异常扩张、出血、迂曲改变，说明微血管病变是一种系统性疾病，CSFP是全身微血管病变的心脏表现，冠状动脉微血管病变使冠状动脉微循环阻力增加，影响血流状态改变，是CSFP发生发展的病理性基础。许多研究证实，炎性标志物如C反应蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α、血管细胞黏附分子-1等在CSFP患者中水平明显升高[9-11],表明慢性炎性反应参与CSFP发病机制。Pekdemir等[12]用血管内超声检查技术，证实CSFP患者冠状动脉存在早期动脉粥样硬化。微血管病变、炎性反应、动脉粥样硬化等可致血管内皮功能障碍，微血管功能紊乱，甚至致血管痉挛，使微循环阻力增加。此外，Ozyurtlu等[13]发现有稳定型心绞痛的CSFP患者的血小板分布宽度(platelet distribution width,PDW)明显高于对照组。PDW能够反映出现血小板大小和血小板活性，而早前研究已证实PDW与冠心病具有强相关性。我们推测，血小板活性增加，促凝，促血栓形成，易堵塞微血管，可能是CSFP发病过程中发生急性心肌缺血的重要机制。交感神经兴奋时,血管周围代谢产物增加，影响血管内皮功能，且释放的去甲肾上腺素对心肌细胞、血管有毒性作用，参与心血管的重塑。

近年来有研究发现胰岛素抵抗与CSFP具有相关性。Elsherbiny等[14]在无糖尿病的CSFP患者中患胰岛素抵抗的人数多于与正常对照组，且CSFP患者平均血小板压积值高于正常对照组。推测胰岛素抵抗参与CSFP的机制，胰岛素抵抗状态下，机体游离脂肪酸及其代谢产物水平增加，游离脂肪酸可以抑制内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性，使NO合成受限；同时胰岛素直接刺激血管内皮细胞合成和分泌ET，促使血管内皮功能障碍。其次胰岛素刺激脂肪细胞肥大并分泌炎症因子如TNF-α、抵抗素、IL-6等，且增强血小板活性，促进炎症反应。

3 瘦素在CSFP病理机制中的作用

近年来研究表明，瘦素具有促进血管炎症反应，调节免疫反应，诱导氧化应激，促进动脉粥样硬化并增强血小板活性，促进血栓形成；参与心肌细胞肥大，促进心血管重塑，加速心力衰竭进程。结合目前对CSFP发病机制的研究，瘦素可能参与其病理机制：首先，血清瘦素质量与血管壁上的瘦素受体结合，参与调节血管内皮功能，当血清瘦素质量浓度异常升高时，能够致内皮功能障碍；其二，瘦素促进血管壁细胞分泌并释放炎性因子如CRP、TNF-α、IL-6、单核细胞驱化因子(MCP-1)、ET-1等其他血管细胞黏附分子的表达，促进炎症发生并诱导氧化应激，增强血小板活性，致血管平滑肌细胞增殖，促进动脉粥样硬化[15-16]；其三，激活交感神经-儿茶酚胺，使机体处于高交感神经兴奋状态，并参与调节肾神经兴奋素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)；最后，当患者存在瘦素抵抗和/或高瘦素血症时，瘦素刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，促进胰岛素抵抗的发生。推测瘦素与CSFP有着密切相关，但确切机制尚待进一步研究。现从以下几个方面来阐述瘦素在CSFP发病机制中的作用。

3.1 瘦素参与调节血管内皮功能

研究发现瘦素与血管内皮功能密切相关，瘦素作为一种细胞因子，在生理状态下，可以增强人体血循环中血管活性物质如内皮依懒性收缩因子ET-1、内皮依赖性舒张因子NO的活性，参与介导血管内皮依懒性收缩和血管内皮依赖性舒张的调节[17]，当机体高瘦素血症时则下调NO，同时上调ET-1。Korda等[18]发现高水平瘦素能上调血管内皮细胞内eNOS的基因表达，而使内皮细胞内L-精氨酸的含量降低，降低NO的生成，并产生大量过氧化阴离子和过氧化亚硝酸阴离子，损伤血管，促内皮功能障碍。Quehenberger等[19]研究证实高质量浓度瘦素可刺激血管内皮细胞分泌ET-1。此外，有研究者在动物实验中发现高质量浓度瘦素可通过诱导增加小鼠动脉环细胞外Ca+2离子质量浓度，使血管发生收缩[15]。Noblet等[20]观察到瘦素可以促进冠状动脉平滑肌收缩，平滑肌细胞增殖。这些研究说明，机体高质量浓度瘦素可致内皮功能障碍，使血管舒缩因子的表达失衡，致血管内膜增厚，顺应性下降，管腔狭窄，血流阻力增加。而于微小血管的影响较中大型动脉的影响更大，使在冠状动脉系统中微血管阻力增大，导致冠状动脉血流速度的改变。

3.2 瘦素诱导氧化应激和炎性反应，增强血小板活性，参与动脉粥样硬化进程

研究发现，高质量浓度瘦素水平可诱导血管内皮细胞炎性因子如TNF-α、IL-6、活性氧等的表达，参与炎性反应，增加氧化应激，并减少血管内皮对内皮依赖性舒张因子NO的利用度，并通过刺激血管平滑肌细胞肥大、增值、迁移和钙化，参与动脉粥样硬化进程[21]。Yamagishi等[22]用不同剂量的瘦素加入到牛主动脉内皮细胞的培养基中，观察活性氧化物的产生情况，发现随瘦素剂量增加，活性氧化物也随着增加；同时测定MCP-1，瘦素诱导MCP-1增加1.4倍。高质量浓度瘦素水平还可以增加血小板对ADP的敏感性，促进血小板聚集[16]。此外，瘦素已被证实可以上调血管相关生长因子如成纤维细胞生长因子-2、血管内皮生长因子及其受体-1，增强血管通透性[23]，增加炎性介质的释放，促进内皮细胞增殖，内膜增厚，血管硬化。氧化应激和炎性反应可致血管内皮损伤及动脉粥样硬化，这种作用在冠状动脉粥样硬化早期，冠状动脉微血管可能就已存在明显狭窄。而动脉粥样硬化致血管内膜损伤本身能够激活血小板活性，瘦素通过增强血小板活性，进一步促进血小板聚集，促凝，促血栓形成，容易堵塞微血管，使微循环阻力增大。

3.3 瘦素参与神经体液机制的调节

近年来研究发现，瘦素参与调节RAAS，产生缩血管效应，引起血流阻力增加。邱宁岩等[24]研究提示血清瘦素水平对血压的影响，血清高质量浓度瘦素可通过增强RAAS的活性使血压升高。有研究证实原发性高血压患者血清瘦素与血浆肾素、血管紧张素原呈正相关系[25]。因此推测瘦素上调RAAS的产物，产生缩血管效应，虽然在早期机体可通过血管内皮细胞分泌并释放NO来抵抗一部分这种效应，但当存在瘦素抵抗时，长期的高瘦素血症，最终导致的是缩血管效应为主，引起血流阻力增加。同时上调RAAS的产物能够促进心血管的重塑。此外瘦素还能增强肾交感神经活性。研究人员通过向小鼠内注射高质量浓度的瘦素，发现小鼠交感神经明显增强，且在小鼠脂肪组织注射高质量浓度瘦素后，交感神经活性可增加50%[26]。肥胖患者容易合并高瘦素血症，此时瘦素在调节物质及能量代谢方面的作用虽下降，但其在提高肾交感神经活性等方面的作用没有受到影响，使机体长期处于高交感神经活性状态，体内儿茶酚胺类激素较正常人显著升高，使冠状动脉收缩，血管阻力增加。

3.4 瘦素与胰岛素抵抗

关于瘦素与胰岛素抵抗的相关性，还存在争议，多数研究认为瘦素与胰岛素存在相关性。Osegbe等[27]在尼日利亚女性肥胖患者研究中发现，血清瘦素水平与胰岛素抵抗呈正相关。近年来研究认为，生理状态下，瘦素可以增强胰岛素的敏感性，但能够抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，同时胰岛素能够刺激脂肪组织分泌瘦素，机体内存在“瘦素-胰岛素轴”反馈系统。当机体内长期处于高瘦素血症时，易破环此反馈系统，导致高胰岛素血症，现关于瘦素与胰岛素抵抗之间的关系还不清楚。目前认为：病理状态下，高质量浓度瘦素促进脂肪组织分解，产生大量的脂肪酸，可以降低胰岛素的敏感性[28]；其次胰岛素促进葡糖糖代谢，抑制脂肪组织分解,在这两个过程存在着一些共同的信号分子如细胞因子信号转导抑制因子-3、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B等，这些共同信号分子不仅能诱导胰岛素抵抗，而且还能诱导瘦素抵抗[29]；最后，高瘦素血症，促进炎性介质如CRP、TNF-α、IL-6等的表达，诱导氧化应激反应，使胰岛β细胞受损，使其功能异常改变，导致胰岛素抵抗发生。

4 展望

综上所述，瘦素参与CSFP发病机制中多个环节，如血管内皮功能障碍、慢性炎症反应、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗等。而肥胖患者容易存在瘦素抵抗，诸多研究也表明肥胖瘦素水平高于正常人群水平。同时，许多研究证实高瘦素血症是多种心血管疾病如高血压、冠心病、心室重塑等的独立危险因素，而CSFP的高危因素包含肥胖、胰岛素抵抗等。结合瘦素在心血管疾病中诸多作用和目前对于冠状动脉慢血流机制的研究，我们推测瘦素与CSFP密切相关，关于这方面研究鲜有报道，尚需进一步完善血清瘦素水平与CSFP相关性研究，揭示其与CSFP的关系，初步探讨其临床意义。

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Research Progress of Leptin in Coronary Slow Flow Phenomenon

WU Gaoxiang,CHU Tianshu,WU Liyong

(DepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospitaltoKunmingMedicalUniversity,Kunming650000,Yunnan,China)

吴高祥(1989—),在读硕士，主要从事常见心血管疾病诊疗研究。Email：a417303171@sina.cn

楚天舒，主任医师，硕士生导师。Email：chutianshu2014@163.com

2016-03-24

2016-05-22