microRNA在心力衰竭病理变化过程中的调节意义

吴伟东综述易永盛周洋洋审校

(1.暨南大学附属广州市红十字会医院心血管外科，广东 广州510220； 2.暨南大学第一临床医学院，广东 广州 510000)



microRNA在心力衰竭病理变化过程中的调节意义

吴伟东1综述易永盛2周洋洋1审校

(1.暨南大学附属广州市红十字会医院心血管外科，广东 广州510220； 2.暨南大学第一临床医学院，广东 广州 510000)

1 miRNA的合成和作用机制

微小RNA(microRNA，miRNA)是一类内源性非编码的单链小RNA，长度为18～25 个核苷酸。自从微小RNA lin-4 和let-7 被发现后，人们开始意识到miRNA在调控基因表达上的重要地位，miRNA 迅速成为生命科学界研究的焦点并将研究重点转移到miRNA与人类发育及人类疾病关系的研究上来。此后，可以发现，在低等生物和高等哺乳动物中，miRNA始终扮演着调控子，调节着相关基因的表达。 人类基因组中已发现了2 000多个miRNA[1]，Lewis等[2]认为，人类约1/3的基因均受到miRNA的调控，且miRNA的调控模式多样，既存在一个miRNA调控多个基因，亦有一个基因受到多个miRNA的综合调控。miRNA以参与转录后的基因调控为主要作用模式。在细胞核内，miRNA的编码基因通过RNA聚合酶Ⅱ转录产生具有5’帽和3’多聚腺苷酸的初级转录物，即为pri-miRNA。pri-miRNA 在Drosha 酶的作用下被剪切具有发夹状茎环结构的pre-miRNA。随后pre-miRNA 被转运因子Ran-GTP 和输出蛋白5转运出核。继而pre-miRNA将在胞浆中被特异性核酸酶Dicer 酶剪切，形成长约22 nt的双链miRNA，随后在解螺旋酶的作用下分离，双链解旋，其中一条与RNA诱导的沉默复合体结合，并成为能发挥调节作用的功能miRNA，而另外一条链则被降解。RNA诱导的沉默复合体与靶基因信使核糖核酸非编码区种子序列结合，完全配对后将导致靶信使核糖核酸降解，部分配对后将会抑制其翻译功能从而沉默特定基因，起到调控基因和蛋白的作用[3-5]。

2 miRNA和心脏发育

心脏是人类胚胎发育时期最早形成的器官，其对基因环境的微小改变均有更敏感的反应，因而心血管系统的正常发育及功能维持受到精确的调控。著名的Dicer基因敲除小鼠模型实验中，人们发现胎鼠心脏发育不良并死于胚胎期，成年鼠心脏敲除Dicer 则导致心力衰竭和死亡，据此认为miRNA 在心脏的发育和功能的维持上有重要作用。

多项研究发现，多种 miRNA 在心脏中特异性表达或高表达，且调控着心肌细胞的分化、肥大、增殖和凋亡等功能，其中miR-1、miR-133a、miR-133b、miR-208a、miR-208b、miR-499等被认为是心肌发育调控的重要参与者。miR-1和miR-133是最早发现的调节心脏发育的miRNA,两者因来源于同一染色体位点编码的miRNA多顺反子而有着相似的转录特性。其中miR-1分为miR-1-1和miR-1-2两种亚型，它们在心脏的分布不同,miR-1-1在胚胎发育早期先分布于心房，后渐广泛分布于心脏组织，miR-1-2主要分布于心室，其表达有明显的组织特异性和时序性，在不同的心脏发育时期起着不同的作用。在小鼠模型中，过表达miR-1使心室心肌细胞分化不成熟，细胞增殖受到抑制，心肌数量减少。而敲除miR-1-2将导致小鼠心脏发育缺陷，主要表现为巨大室间隔缺损、心肌细胞肥大、心室壁肥厚、心包水肿等。miR-133家族包括miR-133a-1、miR-133a-2和miR-133b，其在心脏发育后期中主要起到抑制成肌细胞分化，促进细胞增殖的作用，恰好与miR-1相反。胚胎早期过量表达miR-133会使心脏胚胎发育处于高分化状态，导致心腔不能形成。而liu等[6]的小鼠模型提示，miR-133a的缺失将导致半数以上的胚胎死于室间隔缺损且出生后一部分小鼠最终死于心力衰竭。miR-1及miR-133在动态平衡中调控心脏的正常发育[7]。miR-208家族由两个成员构成，miR-208a和miR-208b，后来发现miR-499的表达模式相似及序列具有同源性被视为该家族的第三个成员。它们通过控制心肌肌球蛋白的含量调节肌肉功能，分别主导调节不同的心脏发育阶段。此外，仍有散在研究表明，miR-24、miR-206、miR-145和miR-143均在心脏发育中起到一定作用。由此可见，心脏发育是被多种miRNA构成的复杂网络所调控的过程。

3 miRNA与心力衰竭

miRNA与心血管疾病关系研究中，以其与心力衰竭关系的研究为主。其参与心力衰竭进程的心肌病理改变显得尤为关键，其中包括心肌纤维化、心肌肥厚、心肌凋亡等。这些病理改变贯穿于心力衰竭病程始终，是心力衰竭细胞层面的变化表型，是心肌超负荷后的心肌重塑过程。而参与这些心肌病理改变发展过程的miRNA亦将影响心力衰竭进程。

3.1 miRNA与心肌纤维化

心肌纤维化即由成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积所致，其直接导致心脏收缩和舒张功能受限，最终发展成心力衰竭。结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)是促纤维化的重要调控因子。在动物心脏病和人左心室肥大模型中，因miR-133和miR-30的下调，对CTGF的翻译抑制减弱，促进胶原合成，导致心脏纤维化的发生。miR-133和miR-30的水平直接影响CTGF的生成，亦即直接影响心肌纤维化的程度。最新研究表明，miR-29调控着胶原蛋白、微纤维蛋白、层黏连蛋白、整合蛋白和弹性蛋白等促纤维化蛋白的基因表达，其下调可增加胶原蛋白的表达。van Rooij等[8]在心肌梗死模型研究表明，miR-29家族在心肌梗死后表达下调，导致胶原和细胞外基质的分泌增加，从而介导心肌纤维化过程。也有研究提示通过上调miR-29表达可能阻止心肌纤维化，改善梗死后重塑进展，维持心功能。Thum等[9]的研究中，构建的小鼠心力衰竭模型和心力衰竭患者中的心肌成纤维细胞miR-21显著上调。miR-21通过负调控靶基因Spry1的表达，激活胞外信号调节激酶/促分裂原活化蛋白激酶信号通路而导致成纤维细胞增殖和心肌间质纤维化。miR-21作用于PD4、PTEN和FasL等促凋亡基因，使基质金属蛋白酶-2的表达上调，从而促进梗死区纤维化。此外仍有观点认为，下调miR-21可改善冠状动脉新生血管形成，改善心肌血供，保护心肌，进而影响心肌纤维化的过程。

3.2 miRNA与心肌肥厚

心肌肥厚主要发生在长期压力负荷过重的情况下，总效果是使心肌总量增加，收缩力加强，使心脏得以维持正常的血循环，但肥厚的心肌需氧增加，而冠状动脉的供血量往往不能予以满足，造成心肌缺血，最后导致心肌收缩力的减退。

前面所述的在心脏发育过程中发挥重要功能的miR-1和miR-133家族，在心肌肥厚的进程中亦扮演重要角色。Ivey等[10]和Carè等[11]建立了主动脉缩窄、心肌蛋白激酶B突变小鼠以及大鼠运动负荷三种心肌肥厚动物模型，并从心肌肥厚患者术中取样，结果显示无论是鼠模型还是心肌肥厚患者的心肌组织中，miR-1和miR-133均有明显下调。Sayed等[12]通过进一步体内体外实验验证发现，miR-1的过表达可通过调控一系列促进心肌肥厚性增长的因子如RasGTP酶激活蛋白、Cdk9、Rheb、纤连蛋白等抑制心肌肥厚，而miR-133则通过抑制靶基因RhoA、Cdc42和Nelf-A/WHSC2的表达影响心肌肥厚的病理过程。同时，转染反义RNA抑制miR-133可诱发小鼠显著的心肌肥厚。而Ikeda等[13]的研究表明，miR-1是通过CaM、Mef2和Gata4来调节心肌细胞生长。miR-1下调使靶基因CaM和Mef2的表达增加，使钙调磷酸酶-活化T细胞核因子通路激活导致心肌细胞肥大。以上研究提示miR-1和miR-133均为心肌肥厚的保护因子。Cheng等[14]通过分析主动脉缩窄小鼠的miRNA表达谱，发现19个有异常表达的miRNA，其中miR-21的表现为显著上调，同时，在血管紧张素Ⅱ或去氧肾上腺素诱导下发生肥大的心肌细胞中也可见miR-21的显著上调，这与Sayed等的研究相符。然而Tatsuguchi等[15]的研究却显示miR-21过表达反而抑制肥大的反应。目前对于miR-21对心肌肥厚的调节作用及通路尚待进一步研究。此外，van Rooij等[8,16]的转基因小鼠心肌肥厚模型研究中还发现多个在肥大心脏中上调的miRNA，在进一步实验中显示，过表达miR-23、miR-24、miR-195、miR-199a和miR-214均可导致小鼠心肌细胞肥大，其中miR-195转基因小鼠早期出现心肌肥厚和心力衰竭表现，提示miR-195上调在心肌肥厚过程的重要作用，促进心肌细胞肥大的发生。最新发现的miR-208为心脏特异性miRNA，miR-208家族包含miR-208a和208b，分别由心肌肌球蛋白重链α和β基因内含子编码，其具有激素调节功能，通过抑制甲状腺素受体相关蛋白1(THRAP1)和筒箭毒碱而引起心肌肥厚。miR-208a缺失小鼠中THRAP1表达上调，抗纤维化的分子在转录水平大量表达，以此参与调控心肌梗死区域的心肌肥厚和纤维化[17]。

3.3 miRNA与心肌坏死及凋亡

心力衰竭的过程中常伴一定的心肌坏死及凋亡，在缺血性心脏病中，如心肌梗死、冠心病等尤为严重。

miR-1在心肌损伤细胞中可见表达上调。在过氧化氢诱导的心肌细胞损伤模型中，过表达miR-1可加重心肌损伤程度而反之则可抑制心肌损伤。有研究指出，miR-1的表达水平与抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平呈负相关，这提示miR-1可能通过抑制抗凋亡因子Bcl-2促进心肌细胞的凋亡。另外，有体外心肌细胞凋亡实验以不具有miR-1活性的模拟物竞争性抑制miR-1的作用，达到了减少心肌细胞凋亡的效果[18]。另一项大鼠心肌细胞氧化应激实验中发现，miRNA-133在过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡中发挥着与miR-1相反的作用。研究表明，miRNA-1在氧化应激反应时表达上升，其通过结合热休克蛋白60和热休克蛋白70基因的3’端非编码区从而影响相应的蛋白水平，促进细胞凋亡。而同时miRNA-133则可通过调控半胱天冬酶-9的表达抑制凋亡。这与Dong等[19]的结论基本一致。有趣的是，仍有一些与以上规律不相符的总结，如Ai等[20]通过检测发现miR-1在心肌梗死患者的血清中表达上调，且其表达量与年龄性别等因素无关，他们认为miR-1可作为诊断急性心肌梗死的候选标志物。与此同时，Chen等[21]通过大鼠心肌梗死模型发现，miR-1在心肌梗死发作后6 h即可迅速升高，而在3 d后却可以恢复至基线水平。

另外，有研究发现miR-320 在心肌梗死中表达下调。下调的miR-320解放了对靶基因热休克蛋白20的抑制导致其表达升高，从而抑制心肌细胞凋亡，减小梗死面积。无论在体内还是体外模型中，当miR-320过表达时，心肌细胞凋亡均有明显增加，心肌梗死面积增大，而通过miR-320抑制剂治疗缺血-再灌注损伤的小鼠则可减少心肌梗死面积。

此外，参与心肌纤维化过程的miR-21也参与心肌细胞的凋亡过程。研究发现，在氧化应激诱导的心肌细胞损伤模型中，miR-21通过抑制促凋亡因子程序性细胞死亡因子4的表达而产生保护心肌细胞的作用。实验中，以相应抑制剂抑制miR-21的表达可增加细胞凋亡，而以上调miR-21的表达则可减少细胞凋亡。Dong等[22]认为miR-21有抗心肌细胞凋亡作用，他们在实验中发现，在大鼠发生急性心肌梗死6 h后即可出现miR-21在心肌梗死区表达下调而在心肌梗死附近组织表达上调，这可能是一种心肌正性保护机制。另有研究通过以腺病毒超表达miR-21使急性心肌梗死模型的心肌梗死面积减少。在调节路径上，Tang等[23]认为miR-21通过抑制程序性细胞死亡因子4和转录活化蛋白-1的表达来起到保护心肌的作用。然而亦有研究在心肌梗死区域可发现miR-21的表达下调，与上述结论刚好相反，故miR-21在心肌梗死时表达的时限性上有进一步探索的价值。

Zile等[24]发现若干miRNA与心肌梗死发生的时间关系特点，如miR-21将在心肌梗死发生后先表达下降而在第5天后表达逐渐上升，miR-29a也在心肌梗死发生后第5天逐渐上升，后期均可恢复至原来水平，与此同时miR-208却在心肌梗死发生后第3个月仍可发现高于基线水平。在异丙肾上腺素诱导小鼠心肌梗死模型中发现miR-208与心肌肌钙蛋白I同时升高，但miR-208可在短期内回落。Wang等[25]认为miR-208a为特异度较高的心肌损伤标志物，但实验数据最终并不令人信服。

还有一些研究显示，miR-30家族通过抑制p53基因表达而抑制细胞凋亡，这可能和心肌细胞保护的机制有关[26]。也有研究发现，miR-210上调能通过减少氧化应激过程中的有害产物起到减少细胞凋亡、保护心肌的作用[27-28]。还有一些研究表明，miR-24、miR-199、miR-214、miR-378、miR-494、miR-499 等可能与心肌凋亡有关[29-34]。

3.4 miRNA参与心力衰竭的总进程

心力衰竭是一个整体的病理过程及最终的病理变化进展结果，在整个过程中，涉及的调控因子极多，调控通路也极其复杂且多样。miRNA在心力衰竭患者有特征性表达改变，提示了miRNA在调控心力衰竭进程中的重要地位。最新的一项研究[35]通过差异基因进行功能和通路分析，得出心力衰竭发展的调控网络上的核心基因和miRNA，其研究结果提示心力衰竭患者拥有207条上调基因和150条下调基因，以KEGG通路分析，差异基因参与显著的上调通路20个，显著下调通路2个，通过建立对比模型，发现58条在心力衰竭组表达上调的miRNA，41条下调的miRNA。他们还通过将交集靶基因的显著性GO与差异miRNA构建功能网络，筛选出4个下调的关键miRNA(miR-200b、miR-577、miR-19a、miR-19b)和3个下调的关键miRNA(miR-181c、miR-340、miR-548f)，其中miR-181c、miR-340、miR-19a、miR-19b在调控网络中得分较高，提示其重要地位。其他的一些研究表明，miR-181c是通过下调心肌内质网中的钙泵而参与了基质金属蛋白酶-9和蛋白酶激活受体-1介导的心肌收缩力下降。Gabrielsen等[36]研究显示，miR-19a和miR-19b的靶基因中均包含CTGF，在心力衰竭疾病过程中参与细胞外基质重构的过程。另外有研究发现在扩张型心肌病引起心力衰竭和缺血性心肌病引起的心力衰竭中，miRNA的表达有重叠部分，但也有显著差异部分。这提示特定miRNA可能有疾病的特异性。这特征使miRNA有望成为有效的生物标志物。而且，Tijsen等在最近的研究中指出，miR-133a和miR-423-5p有望成为左心衰竭或心肌重构后有用的生物标志物，但他们的研究尚未能证实这些miRNA是否能作为评估疾病严重程度的标准。

4 总结与展望

在短短的几年内，miRNA在心血管系统发育和心血管疾病中的研究已成为当下热点。miRNA因具有组织特异性，在特异的组织细胞凋亡时便会释放入血，此时检测则表现为特定miRNA在血液中水平升高。一些研究中可发现，在一些远离细胞凋亡的区域却有特定miRNA上调的表现，提示miRNA可能存在主动分泌的情况。而同时，也有研究表明，miRNA在体内存在着吸收、吸附或者降解，这也解释了部分miRNA的表达下调。因miRNA的表达具有严格的时间特异性和组织特异性，且在外周血中的内源性miRNA能稳定存在[37]。人们发现，心血管系统亦有其特异的miRNA表达谱，甚至在不同的心肌细胞病理改变的时候会有不同的miRNA表达。因此，miRNA有作为心脏血管疾病的生物标志物的潜力，甚至可用于鉴别各种心血管疾病，提示预后。更有可能以miRNA为靶点设计药物进而调控疾病进程，打开心血管疾病治疗的新篇章。

然而，在此之前，尚有一些问题亟待解决。miRNA调控网络巨大，有“一对多、多对一”的特点,miRNA与靶基因之间存在互相调控，构成精细网络，但这种调控往往比其他单向通路研究更加难以摸索。次之，现在还无标准化测量miRNA的方法，miRNA含量测定结果的可重复性尚未得到提高，因此，miRNA作为可用的标志物在检测方法的标准化道路上也有不少困难。再者，目前关于miRNA与心血管疾病的研究多基于动物模型或体外研究，故miRNA在人类心血管疾病中的表达规律及调控机制仍需进一步探索。

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Role of microRNA in Regulation of Pathological Changes in Process of Heart Failure

WU Weidong1,YI Yongsheng2,ZHOU Yangyang1

(1.CardiovascularSurgery,GuangzhouRedCrossHospitalofJinanUniversity,Guangzhou510220,Guangdong，China；2.TheFirstClinicalMedicalCollegeofJinanUniversity,Guangzhou510000,Guangdong,China)

吴伟东(1967—)，副主任医师，博士，主要从事心胸外科疾病研究。Email：William0406@163.com

易永盛(1988—)，硕士，主要从事心胸外科疾病研究。Email：497281734@qq.com

2016-04-28