经导管去肾交感神经治疗研究进展

王礼琳 综述 范洁 审校

(云南省第一人民医院心血管内科，云南 昆明650032)



经导管去肾交感神经治疗研究进展

王礼琳 综述 范洁 审校

(云南省第一人民医院心血管内科，云南 昆明650032)

随着中国老龄化社会的到来和生活方式的改变，中国高血压的患者逐年增长，2002年估计为 1.6亿，到2010年已达2亿，约占全球高血压总人数的1/5，高血压已成为中国重要的公共卫生问题和沉重的社会经济负担。根据全球性分析，在众多死亡原因中，760万非预期性死亡(约占13.5%总死亡率)中，54%的脑卒中、47%的缺血性心脏病都与高血压有关[1]。很大一部分患者尽管经过改善生活方式及联合多种抗高血压药物方案治疗后，仍未达到目标血压，即所谓顽固性高血压患者。探索治疗这类顽固性高血压患者的新方法是临床迫切所需的。近年来，国际上开始探索经介入手段行去肾交感神经(renal denervation，RDN)治疗顽固性高血压，关于其疗效的不同研究结果在国际上引发了广泛争议。RDN治疗改善心脏功能和心血管重构及其对其他方面的影响，正愈来愈受到更多关注。

1 顽固性高血压的定义

根据美国心脏病学会，美国预防、检测、评价和治疗高血压全国联合委员会第6次报告的定义，同时足量应用3种或3种以上不同机制降压药物(包含利尿剂)，血压水平仍持续性高于控制目标的高血压被称为顽固性高血压。需要强调的是，诊断顽固性高血压尚需除外未控制的高血压[2]，后者可能是由于药物的依从性差，药物治疗不充分或继发性高血压等原因造成的。应仔细甄别假性“顽固性高血压”，如“白大衣效应”，明确患者药物治疗的依从性，谨慎地识别影响血压的可逆转因素，如肥胖、高钠饮食、酗酒等不良生活方式，鉴别可能的继发性病因如肾动脉狭窄、阻塞性睡眠呼吸暂停、原发性醛固酮增多症、肾实质疾病等[3]。

2 RDN治疗顽固性高血压的病理生理机制

不论是动物实验还是临床研究都已证实肾脏交感神经参与高血压的发病机制。即肾脏交感神经系统慢性过度激活，局部和全身去甲肾上腺素溢出[4]。不同程度的肾脏交感神经激活效应是不同的。低水平的肾交感神经激活可以通过分泌去甲肾上腺素刺激肾小球旁细胞的肾上腺素能β受体来增加肾素分泌，后者促发血管紧张素Ⅱ、醛固酮的释放来产生升高血压效应。同时，血管紧张素Ⅱ对近端肾小管的交感神经末端有易化作用，进一步使去甲肾上腺素释放增多和钠盐重吸收增强。中等水平的肾交感神经激活可以通过刺激αlB肾上腺素能受体(位于近端小管、远端小管、髓袢的升支粗段、集合管的肾小管上皮细胞基底外侧膜)来增加抗尿钠排泄和肾小管钠重吸收。较高水平的肾交感神经激活可通过刺激肾内动脉阻力血管上的平滑肌细胞的α1A肾上腺素能受体使肾血管收缩，减少肾血流量和肾小球滤过率。在近端肾小管，肾脏交感神经释放的去甲肾上腺素通过激活肾小管上皮细胞多种细胞信号途径导致水钠的重吸收增加，压力-尿钠曲线重新调整，改变了肾脏对血容量和尿钠排泄的调节功能，是高血压长期维持的主要因素。有研究表明，主动脉和颈动脉压力反射对中枢交感输出起重要调控作用，对肾脏交感神经输出纤维也有类似作用，通过心脏牵张感受器介导的迷走传入反射也参与了对肾脏交感神经传出纤维的调控。

实验性高血压动物模型中均证实交感神经活性异常增加，包括自发性高血压大鼠模型、容量依赖或不依赖性Goldblatt大鼠模型、去氧皮质酮高血压猪模型、血管紧张素Ⅱ诱导高血压大鼠和急性肥胖相关性高血压狗模型。这些实验室研究表明，在原发性高血压的形成、发展、维持中，异常的肾脏交感神经激活起了重大作用，可作为高血压治疗的靶点。

总之，肾脏交感神经系统慢性过度激活是高血压发生、发展的重要“节点”，控制了这一“节点”也许就能有效地控制高血压。经导管RDN是通过射频消融的方式选择性地同时破坏双侧肾脏的部分传出和传入神经，减少肾脏传入神经在各种病理因素下向交感中枢发放神经冲动的同时阻断了肾脏传出神经对肾脏的调控作用，从而达到较少肾素分泌，降低整个交感系统活性和去甲肾上腺素溢出的作用[5-6]。

3 经导管RDN治疗顽固性高血压的适应证和禁忌证

人们于1938年已开始尝试通过胸腰部内脏神经切除的外科手术来控制恶性高血压。无论是较为保守的交感神经节后纤维切除，还是较为激进的膈上内脏神经切除术，均可使患者血压显著降低，并改善靶器官结局，但外科手术患者病死率较高，常有严重的体位性低血压、尿失禁、性功能障碍、无汗、心动过速等不良反应[7-8]，使其在强有力的降压药物问世后逐渐被淘汰；但目前，基于高血压患者肾脏交感神经活性的病理生理实验学基础，针对最佳药物治疗下仍控制不佳的顽固性高血压，人们已开始经导管技术进行RDN治疗高血压的探索。

RDN是建立在介入导管微创操作技术之上的一种对肾交感神经选择性离断的非外科手术方法。其理论基础在于肾动脉交感传入和传出纤维分布在肾动脉壁的外浅表部位。因此可通过外周动脉径路对双侧肾动脉行螺旋形的消融治疗，射频能量透过肾动脉内中膜到达外膜并损毁外膜神经纤维，从而达到治疗高血压的目的，由于这种方法只针对肾动脉壁的交感神经，因而对腹部、下肢和盆腔的神经传导不会造成影响，极少出现性功能障碍、膀胱功能障碍和下肢不适等并发症[9]。肾动脉经导管射频消融创伤较小，住院时间较短，术后病死率远低于外科手术。

2013年瑞士高血压、心脏病及放射学会在其联合发布的关于经导管RDN治疗顽固性高血压的专家共识[10]中提出，这一治疗目前应用的适应证包括：(1)确诊为真正顽固性高血压的患者，其诊室血压收缩压>140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，且动态血压监测或家庭自测血压日间>135/85 mm Hg或夜间>120/70 mm Hg；(2)对抗高血压药物不耐受，影响药物治疗的充分性；(3)肾动脉解剖形态适于介入操作；(4)双侧肾脏功能均良好且双肾长径均≥90 mm；(5)多学科协作共同进行治疗决策，患者需充分理解治疗的获益及风险，签署知情同意书。治疗的禁忌证包括：(1)年龄<18岁；(2)既往曾进行过肾动脉血管成形术或放置肾动脉支架的操作；(3)存在明显的肾动脉狭窄(>70%)；(4)存在肾动脉纤维肌发育不良；(5)肾动脉目标操作节段处存在重度钙化斑块；(6)广泛严重的主动脉及肾动脉粥样硬化症；(7)估测的肾小球滤过率<45 mL/(min·1.73 m2)；(8)继发性高血压。

4 经导管RDN治疗顽固性高血压的主要临床研究证据

RDN在2009年由Schlaich及其同事成功应用于人类，首例患者是一位59岁的男性，有两次短暂脑缺血发作和阻塞性睡眠呼吸暂停的病史，并罹患经7种降压药物仍不能控制的顽固性高血压。RDN治疗显著降低了肾去甲肾上腺素外溢(左肾下降48%，右肾下降75%)，促进平均血压水平显著且持续下降[由治疗前167/107 mm Hg降至140/91 mm Hg(术后1个月)和127/81 mm Hg(术后12个月)]，同时增加了肾血流量，且无任何并发症的发生[11]。

同年，Krum等[12]进行了针对RDN临床降压疗效的多中心前瞻性队列研究，初步证实RDN安全可行，研究结果发表于《Lancet》杂志。研究纳入了欧洲和澳大利亚的50例顽固性高血压(服用≥3种降压药物的情况下，收缩压≥160 mm Hg)患者，有5例因肾动脉解剖变异未能作RDN治疗，其余45例均接受RDN治疗。治疗后1个月患者随访时血压下降幅度为14/10 mm Hg，3个月时血压降低幅度为21/10 mm Hg，6个月时血压降低幅度达22/11 mm Hg。血压降低程度随时间的推移而进行性下降，1年随访时血压降低幅度达27/17 mm Hg。有1例发生肾动脉血管夹层，1年的随访未发现血管穿孔及血栓栓塞事件。

此后，Krum等[13]在前述研究的基础上，进行了被称为Symplicity HTN-1的多中心、开放式非盲法研究，将接受RDN治疗的患者例数增加至153例，随访24个月。RDN术后1、3、6、12、18和24个月时诊室血压分别降低20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14 mm Hg，术后1、3、6、12、18个月时的收缩压和舒张压下降较术前比较均有显著统计学意义(P<0.000 1)，术后24个月时舒张压较术前比较P值=0.002。RDN手术并发症发生率为3%，3例患者出现穿刺部位假性动脉瘤，l例患者出现肾动脉血管夹层，均无进一步加重。153例纳入病例中有88例接受继续观察，共完成了36个月的随访，可观察到收缩压/舒张压在术后36个月较基线水平平均降低32/14.4 mm Hg。观察期间达到收缩压<140 mm Hg的治疗有效人数比例随时间延长而逐渐增加。36个月的随访期间新出现1例需支架置入治疗的肾动脉狭窄以及3例与RDN无直接相关的死亡。

为进一步评价经导管RDN治疗在顽固性高血压领域应用的有效性及安全性，Esler等[14]于2010年设计并实施了Symplicity HTN-2研究，该研究是首次多中心、前瞻性临床随机对照试验，共纳入澳大利亚、欧洲和新西兰24个参与中心的106例年龄18～85岁的顽固性高血压患者(充分应用3种以上降压药物方案而血压控制不理想，收缩压≥160 mm Hg或收缩压≥150 mm Hg同时合并2型糖尿病的患者)。随机分为RDN治疗组(52例)和对照组(54例)，治疗组在保留原有药物治疗的同时行RDN术，对照组按原治疗方案6个月，不改变。主要观察的疗效终点是RDN术后6个月患者收缩压的改变。随访观察6个月结果提示与基线血压水平(178/96 mm Hg)相比，RDN治疗组患者血压变化幅度为-32/12 mm Hg(标准差±23/11 mm Hg)(P<0.000 1)，而对照组血压无明显降低(+1/0 mm Hg)(P=NS)。术后6个月组间血压差异为33/11 mm Hg(P<0.000 1)。按不同的达标标准，RDN组血压控制达标率分别为39%(收缩压<140 mm Hg)和82%(收缩压<160 mm Hg)。对照组对应达标率则分别为3%和24%。RDN治疗组中有10例(20%)随访6个月时药物较基线水平减少，对照组患者中3例(6%)减少药物。治疗组中4例(8%)及对照组中6例(12%)为去除患者在随访期内增加降压药物所致的血压降低这一干扰因素，行亚组分析显示，治疗6个月，RDN组患者血压降低31/12 mm Hg(标准差22/11 mm Hg)(P<0.000 1)而对照组无显著变化。该研究显示，围术期并发症需治疗者很少见，包括1例股动脉假性动脉瘤，1例术后血压降低需要减少抗高血压药物用量，1例泌尿系统感染，1例因感觉异常延迟出院，1例因背痛应用镇痛药治疗。治疗组患者中有7例(13%)出现RDN手术中一过性心动过缓。1例患者术后6个月时肾血管造影发现可能进展的动脉粥样硬化斑块，但不需治疗。纳入病例接受继续观察至12个月，治疗组患者血压较基线水平下降28.1/9.7 mm Hg(P<0.001)。总体而言，RDN治疗可分别使83.7%(术后6个月)以及78.7%(术后12个月)的患者达到收缩压下降≥10 mm Hg。

同期进行的一项meta分析在对12个RDN的临床研究以及561例病例(包含3个对照试验)总结的基础上进一步肯定了RDN的治疗作用[15]。接受RDN治疗者较对照组单纯药物治疗者在术后6个月血压(收缩压/舒张压)平均下降28.9/11.0 mm Hg(P<0.000 1)；而未设置对照的研究显示患者术后6个月血压平均下降25.0/10.0 mm Hg。

学术界对于RDN的疗效也同时存在不同的声音。一项前瞻性的大样本研究(纳入RDN治疗顽固性高血压患者346例)发现，顽固性高血压的鉴定可能存在“白大衣高血压”的混杂因素。通过监测日常血压，将24 h日常平均收缩压<130 mm Hg的43例患者分组为“假性”高血压组，其余303例为实际高血压组。结果显示，两组的诊室血压均可在RDN术后有相类似的下降，但日常血压的监测显示其仅在实际高血压组有显著降低(在术后3、6、12个月可观察到收缩压分别下降10.1、10.2、11.7 mm Hg，舒张压分别下降4.8、4.9、7.4 mm Hg)。而另一项基于31个临床研究(纳入共4 121例患者)的meta分析(CONVERGE报告)发现，RDN术后的血压下降在诊室血压更为明显(较日常血压多降低5.6 mm Hg)(P<0.000 1)[16]。由于当时的研究中随机和盲法并未大规模应用，作者认为如果提高临床试验的方法质量，可能会令这一疗效上的差异合并。

基于以上的不同声音，Bhatt等[17]美国学者进行了Symplicity HTN-3研究并于2014年3月将其结果发表于《新英格兰杂志》。这是目前收集样本量最大、设置假手术对照组，且进行单盲设计的前瞻性临床随机对照试验。研究增设日常血压(收缩压)>135 mm Hg作为纳入标准之一，排除了“白大衣高血压”这一可能的混杂干扰因素。研究共纳入535例顽固性高血压患者，其中364例患者随机分配到RDN治疗组，171例为假手术(仅进行肾动脉造影)对照组。主要疗效终点为治疗后6个月诊室收缩压较基线水平的改变，次要终点为动态血压监测所示24 h平均血压改变。两组基线血压水平无明显差异。术后随访6个月，治疗组收缩压平均降低(14.13±23.93)mm Hg，对照组收缩压平均降低(11.74±25.94)mm Hg，两组血压下降较基线比较均有统计学意义(P值均<0.001)，但治疗组较对照组间平均降压差异2.39 mm Hg，无显著统计学意义(P=0.26)。24 h动态血压监测显示，治疗组收缩压降低(6.75±15.11)mm Hg，对照组降低(4.79±17.25)mm Hg，两组间比较平均降压差异1.96 mm Hg，无显著统计学意义(P=0.98)。RDN治疗的总体有效率为58%(Symplicity HTN-2研究中有效率为84%)。研究的主要安全性终点为主要不良事件(包括全因死亡、终末期肾脏病、血栓栓塞事件导致器官衰竭、肾动脉或其他血管并发症、术后30 d内出现高血压危象、新发肾动脉狭窄程度>70%)的发生率。研究结果显示上述主要不良事件在RDN治疗组出现5例(1.4%)，对照假手术组出现1例(0.6%)，发生率较低。该研究最终未能证实RDN治疗高血压的有效性，但证实了手术后6个月时的安全性。尽管Symplicity HTN-3研究提示阴性结果，但不少研究者[4-5]仍认为，推论RDN治疗高血压无效尚为时过早，受试者疗效不足可能与许多因素有关。高血压药物在观察期内变更，RDN治疗者存在操作经验及手术技术纯熟程度的差异，术中未充分去交感神经(更易见于动脉壁内膜增生或存在动脉粥样硬化斑块者)或交感神经再生等均可能导致治疗效果出现差异，导管射频消融尚需与其他方法(如超声、激光进行肾动脉去交感神经治疗)进行比较和评价。

Symplicity HTN-4是从2013年10月开始进行的另一项研究RDN治疗有效性及安全性的临床随机对照试验，拟纳入580例患者，由于Symplicity HTN-3研究发布的阴性结果，目前研究已被暂缓。

5 RDN治疗对心脏功能及心血管重构的影响

尽管部分研究[18]认为RDN对心血管重构的治疗作用尚不明确，更多基于动物实验证据，临床试验的研究正在关注此顽固性高血压的新治疗对心血管结构和功能可能产生的治疗影响。其在神经体液调节方面的多效性作用对于预防或减轻心血管重构、心力衰竭和心律失常，并降低心血管发病率和病死率具有重要作用[19]。基于大鼠模型的动物实验研究[20-22]提示，RDN可减轻心血管氧化应激，并可有效减轻或避免心血管重构和血管内皮损伤。实验结果显示，与对照组相比，RDN可显著减少实验组大鼠心脏质量的增加(P<0.01)、心肌纤维化(P<0.01)、心脏巨噬细胞数量(P<0.01)、冠状动脉增厚(P<0.05)以及冠状动脉血管周围纤维化(P<0.01)，同时可减轻心脏(P<0.01)和血管(P<0.05)的过氧化物水平。

2012年ACC年会公布了Brandt等[23]的研究，显示经导管RDN治疗顽固性高血压可同时改善左心室质量以及心室舒张功能。该研究纳入46例进行RDN治疗的顽固性高血压患者，对照组18例，进行术后1个月和6个月的随访。结果显示治疗组除了可观察到显著的血压降低(术后1个月血压下降22.5/7.2 mm Hg，术后6个月血压下降27.8/8.8 mm Hg，P值均<0.001)之外，还同时存在显著改善的左室质量指数、收缩末期容积、射血分数、室间隔厚度以及心室舒张功能。经胸超声心动图显示，治疗组可观察到显著减低的心肌室间隔厚度[术后1个月从基线水平(14.1±1.9)mm降至(13.4±2.1)mm，术后6个月减至(12.5±1.4)mm(P=0.007)]和左心室质量指数[术后1个月从基线水平(112.4±33.9)g/m2降至(103.6±30.5)g/m2，术后6个月降至(94.9±29.8)g/m2](P<0.001)。二尖瓣E/E’比值(二尖瓣运动速度与二尖瓣环舒张早期运动速度之比)在RDN术后1个月由基线水平的(9.9±4.0)降至(7.9±2.2)，在6个月降至(7.4±2.7)(P值均<0.001)，提示了左室充盈压的降低。RDN治疗组的等容舒张时间缩短(术后6个月由基线水平的(109.1±21.7)ms降至(85.6±24.4)ms，P=0.006)，而左室射血分数显著增加[术后6个月由基线水平的(63.1±8.1)%增加至(70.1±11.5)%，P<0.001]。在对照组患者相应指标的观察均无显著变化。这些心血管获益除可能继发于血压改善之外，还可能与RDN通过神经内分泌机制作用改善心肌重构、糖代谢和胰岛索抵抗有关[23-24]。

Schirmer等[25]的研究也评价了RDN治疗对左心室容积、左室质量及心室功能的影响。66例顽固性高血压患者在进行RDN治疗前后对左心室容积、左室质量及心室功能进行了评估，随访6个月，并与收缩压及心率进行结合分析。研究者根据血压基线与术后6个月相比血压降低情况将纳入病例划分为三组。3组的左室质量指数(LVMI)均有相同程度的下降(P=0.639)，且LVMI的下降与基线心率并不相关(P=0.471)。代表心室舒张功能的检测指标(E峰减速时间、等容舒张时间、E’ 峰速)也在3组间均有相同程度的改善。LVMI及心室功能的变化均与收缩压及心率变化无显著相关，提示心脏结构及功能的变化可能与交感神经活性改变对心肌肥厚和心脏功能的直接影响有关。

更多的临床研究正在进行，将进一步揭示RDN对于改善心脏功能的意义。DIASTOLE研究[26](注册号NCT01583881)是一个目前正在进行的多中心、临床随机对照试验，旨在明确RDN治疗对于正常左室射血分数值心力衰竭(HFNEF)患者的获益。正常收缩功能心力衰竭患者多有心脏舒张功能下降，RDN可改善心室舒张功能，这是其应用于HFNEF病例的主要原理。60例HFNEF患者按1 ∶1比例被随机分配为RDN+药物治疗组(n=30)和单纯药物治疗组(n=30)。研究将通过脉冲波多普勒超声心动图记录相关参数，并经心脏磁共振检查比较治疗前后左室质量、左室容积、左室射血分数值、左房容积，检测间碘苯甲胍摄取和洗脱、脑钠肽水平、血压、心率变化率、活动耐受性、生活质量等进一步明确RDN对HFNEF患者的疗效。此外，另一项临床随机对照试验(注册号NCT01870310)将显示心力衰竭及严重左室功能不全患者的N末端脑钠肽前体水平在RDN术后6个月和12个月的变化。这些研究结果的揭示，将进一步明确RDN治疗对于心脏功能、结构的影响和治疗效应。

6 RDN治疗的其他应用方向

6.1 糖代谢

Symplicity HTN-2研究的一个亚组分析[24]显示，RDN治疗可降低糖耐量试验的空腹血糖、餐后2 h血糖以及相应的胰岛素、C肽水平，同时3个月的随访结果也提示RDN手术可改善胰岛素抵抗。目前正在进行的RDN治疗代谢综合征合并高血压的临床试验(注册号NCT01911078)也同时致力于明确RDN对于胰岛素抵抗的作用。

6.2 心房颤动

Pokushalov等[27]报道了RDN在顽固性高血压合并对2种以上抗心律失常药物无效的阵发或持续性心房颤动史患者的应用。27例患者随机分为2组：单纯肺静脉电隔离术治疗组以及肺静脉电隔离术+RDN术治疗组。术后随访12个月，肺静脉电隔离术+RDN治疗组血压显著下降25/10 mm Hg，且心房颤动复发率显著低于单纯肺静脉电隔离术治疗组(29% vs 69%，P=0.033)。

6.3 焦虑与抑郁

由于交感神经功能障碍是高血压患者出现精神心理疾患的可能机制之一，一些研究者也开始聚焦RDN治疗对于心理症状的改善。Lenski等[28]在临床研究中报道了顽固性高血压患者RDN治疗对于紧张性头痛、应激水平、焦虑或抑郁症状以及生活质量的影响。研究采用院内焦虑及抑郁自评量表、视觉模拟评分、SF-12健康状况问卷来分别评价受试者焦虑、抑郁程度，紧张性头痛症状以及生活质量状况。随访6个月后受试者血压由基线(165/91 mm Hg)下降20/9.7 mm Hg，焦虑及抑郁情绪好转，自评生理、心理及社会功能状况显著改善，紧张性头痛程度减轻，且这些心理学指标的改善独立于血压下降的改变。

7 结语

综上所述，作为一种创新性的非药物治疗方法，RDN治疗顽固性高血压在临床上已取得了一定认可，其多效性的作用机制，使该治疗对顽固性高血压控制、心功能不全、心血管重构等方面都显示出一定的治疗效应；但目前Symplicity HTN-3研究提示的阴性结果，尚需更完善的临床研究进一步探究，RDN对于心血管结构和功能的影响，也有待更多临床随机对照试验的验证。

[1] 卢成志.2012欧洲高血压学会关于经导管去肾交感神经治疗顽固性高血压专家共识解读[J].中国医学前沿杂志,2012,4(6):49-52.

[2] Kannan A,Medina RI,Nagajothi N,et al.Renal sympathetic nervous system and the effects of denervation on renal arteries[J].World J Cardiol,2014,6(8):814-823.

[3] Lokhandwala A,Dhoble A.Transcatheter therapies for resistant hypertension:clinical review [J].World J Cardiol,2014,6(8):706-712.

[4] Sobotka PA,Mahfoud F,Schlaich MP,et al.Sympatho-renal axis in chronic disease[J].Clin Res Cardiol,2011,100(12):1049-1057.

[5] Krum H,Sobotka P,Mahfoud F,et al.Device-based antihypertensive therapy:therapeutic modulation of the autonomic nervous system[J].Circulation,2011,123(2):209-215.

[6] Vink EE,Blankestijn PJ.Evidence and consequences of the central role of the kidneys in the pathophysiology of sympathetic hyperactivity [J].Front Physiol,2012,3:29.

[7] Santos M,Carvalho H.Renal sympathetic denervation in resistant hypertension[J].World J Cardiol,2013,5(4):94-101.

[8] Froeschl M,Hadziomerovic A,Ruzicka M.Renal sympathetic denervation for resistant hypertension[J].Can J Cardiol,2013,29(5):636-638.

[9] 冯颖青,黄雨晴.肾动脉交感神经射频消融术的临床研究进展[J].循证医学,2012,12(6):325-329.

[10] Wuerzner G,Muller O,Erne P,et al.Transcatheter renal denervation for the treatment of resistant arterial hypertension:the Swiss expert consensus[J].Swiss Med Wkly,2014,144:w13913.

[11] Schlaich MP,Sobotka PA,Krum H,et al.Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension[J].N Engl J Med,2009,361(9):932-934.

[12] Krum H,Schlaich M,Whitbourn R,et al.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J].Lancet,2009,373(9671):1275-1281.

[13] Krum HBN,Schlaich M,Sobotka P,et al.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:durability of blood pressure reduction out to 24 months[J].Hypertension,2011,57(5):911-917.

[14] Esler MD,Krum H,Sobotka PA,et al.Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension(The Symplicity HTN-2 Trial):a randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9756):1903-1909.

[15] Davis MI,Filion KB,Zhang D,et al.Effectiveness of renal denervation therapy for resistant hypertension:a systematic review and meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(3):231-241.

[16] Howard JP,Nowbar AN,Francis DP.Size of blood pressure reduction from renal denervation: insights from meta-analysis of antihypertensive drug trials of 4,121 patients with focus on trial design:the CONVERGE report[J].Heart,2013,99(21):1579-1587.

[17] Bhatt DL,Kandzari DE,O’Neill WW,et al.A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension[J].N Engl J Med,2014,370(15):1393-1401.

[18] Briet M,Schiffrin EL.Treatment of arterial remodeling in essential hypertension[J].Curr Hypertens Rep,2013,15(1):3-9.

[19] Donazzan L,Mahfoud F,Linz D,et al.Novel and nonpharmacologic approaches to cardio-protection in hypertension [J].Curr Hypertens Rep,2014,16(5):430.

[20] Katayama T,Sueta D,Kataoka K,et al.Long-term renal denervation normalizes disrupted blood pressure circadian rhythm and ameliorates cardiovascular injury in a rat model of metabolic syndrome[J].J Am Heart Assoc,2013,2(4):e000197.

[21] Nakagawa T,Hasegawa Y,Uekawa K,et al.Renal denervation prevents stroke and brain injury via attenuation of oxidative stress in hypertensive rats[J].J Am Heart Assoc,2013,2(5):e000375.

[22] Linz D,Hohl M,Schutze J,et al.Progression of kidney injury and cardiac remodeling in obese spontaneously hypertensive rats: the role of renal sympathetic innervation[J].Am J Hypertens,2015,28(2):256-265.

[23] Brandt MC,Mahfoud F,Reda S,et al.Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(10):901-909.

[24] Mahfoud F,Schlaich M,Kindermann I,et al.Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension:a pilot study [J].Circulation,2011,123(18):1940-1946.

[25] Schirmer SH,Sayed MM,Reil JC,et al.Improvements in left ventricular hypertrophy and diastolic function following renal denervation:effects beyond blood pressure and heart rate reduction [J].J Am Coll Cardiol,2014,63(18):1916-1923.

[26] Verloop WL,Beeftink MM,Nap A,et al.Renal denervation in heart failure with normal left ventricular ejection fraction.Rationale and design of the DIASTOLE(DenervatIon of the renAl Sympathetic nerves in hearT failure with nOrmal Lv Ejection fraction)trial[J].Eur J Heart Fail,2013,15(12):1429-1437.

[27] Pokushalov E,Romanov A,Corbucci G,et al.A randomized comparison of pulmonary vein isolation with versus without concomitant renal artery denervation in patients with refractory symptomatic atrial fibrillation and resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2012,60(13):1163-1170.

[28] Lenski D,Kindermann I,Lenski M,et al.Anxiety,depression,quality of life and stress in patients with resistant hypertension before and after catheter-based renal sympathetic denervation [J].EuroIntervention,2013,9(6):700-708.

Research Progress of Catheter-based Renal Denervation

WANG Lilin,FAN Jie

(DepartmentofCardiology,TheFirstHospitalofYunnanProvince,Kunming650032,Yunnan,China)

云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项(2013FZ296)

王礼琳(1972—),硕士，主要从事心脏起搏与电生理介入诊治研究。Email:kmwanglin@163.com

范洁，Email:fanjq13@sina.com

2015-12-02

2016-04-15