注射用尼可地尔在急性冠状动脉综合征中的应用进展

黄静静 综述 罗助荣 审校

(福建中医药大学，福建 福州 350000)



注射用尼可地尔在急性冠状动脉综合征中的应用进展

黄静静 综述 罗助荣 审校

(福建中医药大学，福建 福州 350000)

近十年来，中国急性心肌梗死的入院率上升，但住院期间病死率并未减少[1]。急性冠状动脉综合征(ACS)是心血管疾病的危重症，尽早行经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI)并开通犯罪血管是减少心肌梗死面积、降低病死率和住院期间并发症的最重要的手段[2]。然而PCI后仍有5%～20%患者存在心肌微循环灌注不足，引起死亡、恶性心律失常、非致死性心肌梗死等不良心血管事件，影响其近期及远期预后。目前已证实ATP敏感性钾离子通道的开放具有心肌保护作用，尼可地尔是ATP敏感性钾离子通道开放剂且其具有有机硝酸酯基结构，可作为ACS患者行PIC中的辅助用药，对改善微循环、保护心肌的作用已得到临床越来越广泛的应用，现就注射用尼可地尔在ACS治疗中的应用进展进行综述。

1 尼可地尔的药理学特性

尼可地尔的化学名为N-(2-羟基乙基)烟酰胺硝酸酯，包含烟酰胺和硝酸基两个基团，是临床上第一个有硝酸酯样作用且有效的ATP敏感性钾离子通道开放剂，在ACS中的心肌保护机制上存在以下几种方式。

1.1 ATP敏感性钾离子通道开放作用

尼可地尔具有ATP敏感性钾离子通道开放的功能，能够在ACS中产生心肌预适应，减轻心脏后负荷，改善近期和长期心肌预后。

1.1.1 减轻线粒体内钙超载

ATP敏感性钾离子通道存在两种类型：肌纤维膜型(sarc-KATP通道)和线粒体型(mito-KATP通道)。有报道提出ATP敏感性钾离子通道在以mito-KATP通道为主时，被激活的通道抑制钙离子流入胞浆内，减轻心脏前负荷，从而保证了心肌对抗缺血性损害[3]；也有新的证据表明，以sarc-KATP通道为开口，通过与线粒体一个特定的钙离子相互作用，减轻钙超载，防止应力期间心肌细胞凋亡及线粒体损伤[4]；但无论是哪种类型通道的开放，均能使线粒体内钙离子减少，保护线粒体从而减轻心肌损害。

1.1.2 减少氧自由基生成

氧自由基的大量生成和/或脂质过氧化反应可引起微循环中微血管内皮细胞膜的稳定性和通透性平衡失调、黏附分子表达增加，最终引起微血管循环障碍。ATP敏感性钾离子通道的开放能够抑制线粒体内的氧化剂生成，阻断生成氧自由基，改善微循环障碍，减少心肌细胞死亡，并用5-羟基葵酸盐即钾离子通道阻滞剂证实其独特性[5]。

1.1.3 使线粒体细胞膜的超极化

心肌缺血过程中会激活腺苷受体并通过G蛋白偶联作用开放KATP通道，引起细胞膜的超极化，抑制了电压依赖性钙离子通道的开放，减少细胞外钙内流，加速清除细胞内游离的钙离子，阻止膜的缺氧去极化，降低ATP消耗和乳酸的产生，减少心肌收缩，维持心肌能量平衡，达到保护心肌的目的[6-7]。

1.1.4 减轻微血管的损害

微血管阻力的增加引起的微循环障碍是造成心肌缺血的重要因素之一，其主要受到KATP通道的调节，在100 μm以下的冠状血管可由钾离子通道开放剂扩张，减轻微循环阻力，从而改善微循环障碍[8-9]；在微血管与微血流水平上发生的功能或器质性紊乱引起的微循环障碍，发生毛细血管内皮细胞损伤，血管外间质水肿，造成心肌的损害；在Ozcan的研究中证实了钾离子通道的开放可减轻心肌细胞纤维变性和间质水肿，维持线粒体的完整性，减轻微循环障碍引起的损伤[10]。

1.2 尼可地尔的硝酸酯样作用

此外，在结构上尼可地尔还属于硝酸盐化合物。与硝酸盐类似，尼可地尔能激活胞浆鸟苷酸环化酶，使鸟苷酸细胞水平增多和胞浆钙减少，减轻钙超载，使血管平滑肌松弛，舒张冠状动脉，且无硝酸盐耐药性的缺点[11]。

2 尼可地尔在ACS中的应用

2.1 缓解心绞痛

冠状动脉内注射尼可地尔的方式使心绞痛在较短时间内得到缓解并且改善缺血心肌的心电图变化[12]；通过测定评估冠状动脉末梢血管血流情况的血流储备分数，比较在冠状动脉为40%～70%狭窄的心绞痛患者应用ATP与尼可地尔所产生的差异性，证实了冠状动脉注入尼可地尔能增加更大的冠状动脉血流量，诱导末梢血管的最大充血量，从而改善因心肌缺血造成的心绞痛症状[13]。然而，心绞痛患者冠状动脉内注射尼可地尔(球囊扩张前2 mg，支架术后2 mg)后，对围手术期心肌梗死产生较少积极影响，可能与案例数量的不足及冠状动脉内注射尼可地尔剂量、注射时间的长短、血药浓度和半衰期过短等有关[14]。

2.2 减轻围手术期心肌损伤

在PCI的过程中可由支架或球囊的扩张造成冠状动脉内皮损伤，激活血小板，促进血栓形成和局部炎症反应，从而导致围手术期心肌损伤。对于急性心肌梗死患者择期PCI前静脉滴注尼可地尔可降低围手术期心肌损伤的发生率[15]；而且静脉内+冠状动脉内注入尼可地尔的方式增加了心肌梗死患者校正TIMI帧数及ST段回落指数，减轻心肌损害[16]。目前已有多项研究证实了注射用尼可地尔应用于ACS围手术期中的有效性和安全性，多个国家的相关研究均提示尼可地尔能使围手术期心血管终点事件如冠心病死亡、非致死性的心肌梗死等发生率显著降低[17-18]，同时改善校正的TIMI血流帧数、ST段回落等次级终点事件[16]；显示出尼可地尔对于围手术期心肌保护的优势，此外，尼可地尔还具有不良反应少、耐受性好的特点[19]。

2.3 改善无复流、慢血流现象

慢血流是指除外严重冠状动脉狭窄、心肌病、心肌桥、瓣膜病、结缔组织病等诸多因素及病理改变的情况下，在冠状动脉造影中未发现冠状动脉存在明显病变而冠状动脉血流灌注明显延迟的现象[20]；静脉滴注尼可地尔的方式改善急性心肌梗死患者的心脏功能及发挥缺血性预处理作用，减少无复流或慢血流的发生率；尼可地尔可改善患者心脏交感神经活性，有助于防止左心室重构，改善心肌长期预后，考虑与无复流或慢血流发生率降低有关[21]；一项荟萃分析中入选17项静脉内注射或者冠状动脉内注射尼可地尔的研究，结果均显示尼可地尔能减少TIMI血流低分级(TIMI≤2级)，有效地改善冠状动脉微循环及心肌梗死后的心功能，预防无复流现象的发生，但该荟萃分析入选的10例文献中未能得出剂量与血流恢复情况的关系[22]；尼可地尔的单独应用减少了无复流、慢血流现象的发生，PCI前同时冠状动脉内注射尼可地尔2 mg和山莨菪碱2 mg，发现尼可地尔联合山莨菪碱也可改善行PCI后的急性心肌梗死患者心肌再灌注损伤中无复流现象，且是维持心脏功能的有效手段[23]。

3 总结

目前就中国注射用尼可地尔在ACS治疗情况而言，以静脉内滴注为主，尚未有关于冠状动脉内注射尼可地尔使用的报道。冠状动脉内注射尼可地尔的方式，在治疗ACS中，能将药物更快、更精准地注入犯罪血管，在较短时间内即可引起冠状动脉内血流量的增加，与静脉注射用类似药物ATP相比，也更安全[24]；注射用尼可地尔在ACS治疗领域存在较大的发展空间，冠状动脉内注射尼可地尔的安全性和在临床上发挥的作用已有大量文献验证，中国尚无冠状动脉内注射尼可地尔的相关报道，对于冠状动脉内注射尼可地尔在治疗ACS时的剂量、速度、评价效果等方面的标准，仍需广大专家学者的共同努力和研讨。

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Progress in Use of Injected Nicorandil in Acute Coronary Syndrome

HUANG Jingjing,LUO Zhurong

(FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Fuzhou350000,Fujian,China)

福建省科技计划重点项目(2015Y5008)

黄静静(1990—),在读硕士，主要从事冠心病、心力衰竭研究。Email:14759153910@163.com

罗助荣，Email：mdlzrong@126.com

2016-03-29