血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗冠心病

陶以嘉 施晶晶 徐大立 综述

(1.无锡市第三人民医院心内科，江苏 无锡 214041；2.无锡天一医院心内科，江苏 无锡214001)

(1)低血压：大多数患者早期使用ACEI可能出现低血压(ARB完全阻滞AngⅡ，此反应更多见)，但ACEI出现SBP降低至90～100 mm Hg，甚至80 mm Hg均可忍受，只要不出现低血压症状，都适合继续常规治疗。(2)肾功能恶化：HF时肾单位灌注低下，抑制Ang酶可导致肾功能不全，因为失去AngⅡ的支持，肾小球滤过率将降低，特别是用利尿剂可加重滤过率降低，如控制使用利尿剂，常可攻善肾功能。(3)高钾血症见于肾功能恶化，补钾或醛固酮拮抗剂、高剂量ARB或ARB与ACEI合用或DM患者，因此两药不主张合用，不良事件可增加。

(1)咳嗽：与ACEI剂量无关，与遗传基因有关，ACEI所致咳嗽是其不能长期应用的主要原因。特点是无痰、喉部发痒干咳或阵咳，以后或许会减轻或消失；这是ACEI的BK积聚引起，其对心血管有益效应远较AngⅡ形成作用更大，虽ARB无咳嗽而耐受性好，但获益也更少，从全局观是利大于弊的比较。因此，只要咳嗽能耐受，应鼓励病人坚持治疗，决不要轻易放弃。若实在无法耐受时，才考虑ARB替代。(2)血管性水肿发生率<1%可威胁生命，所有怀疑出现该反应患者应终生避免使用ACEI。是否换用ARB，应极度谨慎，因有对ACEI和ARB均发生此反应的病例。



血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗冠心病

陶以嘉1施晶晶1徐大立2综述

(1.无锡市第三人民医院心内科，江苏 无锡 214041；2.无锡天一医院心内科，江苏 无锡214001)

心血管疾病(CVD)患者在中国逾2.5亿，每年逾300万患者死亡[1]，占中国死亡的第一位。虽介入技术和外科技术已广泛开展，但药物治疗是冠心病(CHD)不可或缺的基石治疗手段。阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活性是CVD治疗中关键的干预环节。目前公认CHD患者无论有无心肌梗死(MI)或心力衰竭(HF)，应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)均可获益。部分患者不能耐受时，改用耐受性更好的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)疗效或许更好。

1 CHD

中国CHD发病率逐年递增，预计2020年占CVD的第一位。对CHD及其相关危险因素尽早地干预显得至关重要，无论对高危还是低危CHD、心肌缺血患者，均能从ACEI、ARB获得临床转归事件，改善血流动力学状态，持续缓解症状和提高运动做功能力。具有复合作用的血管扩张效应，增加心排血量，增加每搏量，降低肺毛细血管楔压，改善CHD患者的预后。ACEI、ARB在CHD预防中具有抗动脉硬化效应，减少斑块破裂，改善内皮功能，提高纤溶功能。调节神经内分泌介导的动脉血管收缩，降低血压，减轻左室肥厚和降低HF、冠状动脉事件、主要血管事件，并对心血管有多重保护途径，激活保护途径，抑制损害途径。

1.1 高危CHD

急性心肌梗死(AMI)伴HF射血分数(EF)=0.4的患者9 541例的HOPE研究[2]或MICRO-HOPE亚型[2]3 500例，AIREX研究和AIRE试验[3]分别对603例AMI患者和2 002例确诊AMI伴HF患者共15 646例均应用雷米普利治疗获益明显。结果：降低心源性病死率25%(或50%)、 MI死亡33%、血管死亡37%、脑卒中33%、复合终点(主要不良心血管事件)降低19%～25%，心脏性猝死(SCD)降低30%和进展性严重HF亦有降低。更具特色的是ramipril不受基础治疗影响而独善其身。是经美国食品药品监督管理局和中国食品药品监督管理局批准唯一用于高危心血管病例的ACEI制剂，并有强有力证据显示其在全球每年可减少100万例死亡事件。

1.2 低危CHD

应用培哚普利的EUROPA研究12 218例患者、用群多普利的PEACE研究入选8 290例患者和TRACE研究1 749例AMI 伴HF(EF=0.35)共22 257例低危CHD患者，结果分别降低总死亡率11%和10%或相对危险性降低20%，第二终点包括心血管死亡，SCD与进展性严重HF事件(以上研究结果是在使用抗血小板药、他汀类药、β受体阻滞剂等综合治疗基础上得到的)。研究[4-5]证实培哚普利可增加血管紧张素转换酶2(ACE2)的活性，具有RAAS调节作用。增加血管紧张素(Ang)(1～7)作用Mas受体，产生血管舒张、抗增殖、抗组织纤维化、抗氧化应激、降低非致命MI、不稳定型心绞痛(UAP)总死亡率、心脏骤停后复苏成功。培哚普利8 mg/d治疗4年，每50例患者中可预防1例患者心血管死亡、非致死性MI或心脏骤停。ACEI抑制RAAS，同时激活胰舒血管素-激肽系统，发挥双系统保护作用，培哚普利对所有CHD患者可长期应用获益。

1.3 ARB

研究证实应用ARB治疗CHD，在降低MI、HF、心血管死亡方面疗效与ACEI相同，且耐受性好。ARB奥美沙坦较其他ARB更能获益，或许还优于ACEI。

2 AMI

AMI是很常见而且致命的疾病。美国每年约有110万患者，每年约20万患者死亡。研究证实，早期应用ACEI或ARB、β受体阻滞剂可显著降低AMI患者的病死率。(1)作者2015年报导[6]AMI发病开始到48 h两者心室颤动(Vf)率占62.5%，提示在AMI发病早期能降低室性心动过速(VT)/Vf的药物，挽救AMI患者是最关键的生命时间点，并介绍了2014年公布的Zhong等[7]的研究，Vf是SCD的主要原因。该研究旨在探讨雷米普利动物实验结扎左冠状动脉造成ST段明显抬高>0.2 mV，同时胃内注入ramipril 1 mg/(kg·d)历时12周。观察MI的前3 d和MI后12周VT/Vf的发生率，经统计分析ramipril 记录下来的影响及其机制。将MI组(n=8)和MI与雷米普利组(n=8)(RAM)进行对照的结果：VT/Vf发作减少在RAM组明显多于MI组。结论：雷米普利降低恶性室性心律失常的发生可能通过改善横跨膜MI后复极化的异质性。提示早期使用ACEI ramipril用于AMI患者，可通过改善心肌复极，从而降低VT/Vf发生所致的SCD。这一启迪性信息需进一步探讨研究。(2)尽管在AMI的急性期应用ACEI有低血压的危险性，但此种危险可被早期治疗降低病死率的效益所抵消。因此，早期应用ACEI仍是值得的。事实上ACEI是迄今仅有的一类能对HF、AMI病例产生持续、有益影响的药物。ACEI对HF患者生存率的有益影响主要是AMI后的患者MI伴左室功能不全或HF病例。神经内分泌激活具有重要的预后意义。ACEI能调节此种激活作用，产生缓激肽(BK)有益心血管作用远比抑制AngⅡ作用更大，且对MI还延伸(前壁MI 受益较大)，具有预防再次MI和UAP，提高心肌预适应，起到内源性抗心肌缺血的保护作用，具有双时相性，即心肌保护作用在2～3 h后消失的早期处理和反复短暂缺血20～24 h缓慢缺血的晚预处理(第二保护窗口)，从而降低HF、MI和UAP发生和发展及病死率，HOPE试验等[2-3]再次证实了ACEI能减少MI的危险，ACEI还能减少心房颤动(Af)。(3)Domanski等用荟萃分析ACEI对AMI病例研究共15项临床试验15 134例患者。结果：ACEI对AMI的部分有益影响与降低SCD危险性相关，大多数SCD(87%)为心血管性的，其中38.2%为SCD。应用ACEI的患者总死亡率显著降低(CI0.85，95%CI0.71～0.97),心血管死亡(CI0.82，95%CI0.65～0.97)和SCD(CI0.80，95%CI0.70～0.92)也显著降低。ACEI可显著降低AMI、HF患者的病死率。已证实ACEI对MI新发患者，从SHEP试验治疗中对MI病死率下降19%～20%，TRACE试验显示MI下降20%，HF合并MI患者病死率下降29%，再次MI患者病死率下降20%；糖尿病(DM)患者AMI减少63%，DM、CHD减少46%。(4)CHARM-Preserved用坎地沙坦加用阿托伐他汀[8]可显著降低心血管病死率、MI、脑卒中。(5)一项入选25 620例高危CVD患者平均随访56个月的 GNTARGETD研究[9]和一项包括14 191例MI后患者回顾性队列研究[10]，ARB减少全因死亡、心血管死亡、MI、HF住院、脑卒中疗效与ACEI相当。(6)一个纳入急性冠状动脉综合征(ACS)65 193例患者的回顾性队列研究[11]也得出了相似结论。(7)一个纳入随机对照试验共49 924例患者的meta分析[12]结果表明，CHD、DM、HF等患者，ARB与ACEI在降低MI、心血管死亡及全因死亡方面具有相同疗效。对发生MI的16 136例患者进行meta分析，结果显示ARB与ACEI疗效亦相似。2012年美国食品药品监督管理局正式批准奥美沙坦酯片用于主要包括脑卒中和MI患者的治疗，且ARB较ACEI耐受性更好，进一步证实了ARB在安全性方面的优势。JNC7报告中将高血压、CHD、MI、HF等均列入ACEI的强适应证，高血压、HF等列入ARB的强适应证，研究表明ARB对CHD、MI同样有效。

3 HF

中国HF每年约400万患者，HF主要表现为呼吸困难或体液潴留造成肺水肿和外周水肿。研究表明：充盈压增高的最佳证据是颈静脉充盈扩张和X线肺淤血表现；收缩功能障碍的最佳证据是心尖波动异常、心脏增大[5]和心电图出现Q波或完全性左束支传导阻滞；而脉压低是心排血量低的极佳预测指标；QRS波增宽﹥0.22 s提示病死率增高。(1)ACEI是20世纪80年代HF治疗的重大突破，将HF治疗从单纯改善血流动力学转向全面阻断RAAS的生物学治疗。早期应用ACEI或ARB、β受体阻滞剂等药物是治疗HF的临床“金标准”疗法，作为HF的治疗基石和首选药物。V-HEFTII证实HF患者使用ACEI优越于使用直接血管扩张剂。从SAVE、TRACE、AIRE等研究证实在MI后的HF患者中,ACEI同样能提高生存率，降低主要心血管事件进展。SAVE和SOLUD预防试验还表明，ACEI治疗能延缓或防止无症状HF患者临床病情的加重或进展，ACEI为一线抗HF药物，所有左心室收缩功能失调的患者均能从长期ACEI治疗中获益。ACEI的剂量应逐步递增至靶剂量，递增剂量时不受症状改善与否而有所限制。(2)国际上所有HF治疗指南一致建议[13-14],ACEI需无限制终身应用(进展的危险性，不良反应可能早期就发生，但不妨碍长期应用)，必须告知患者，疗效在数周或数月后出现，即使症状未改善，仍可降低疾病明显的临床后果。大多数患者能耐受90～100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)收缩压(SBP)水平，甚至80 mm Hg也不会出现低血压症状，低血压可自行恢复，而无明显的临床后果(低血压的定义为SBP<90 mm Hg超过7 h)。研究证据充分表明对AMI后3～10 d开始治疗，对HF伴EF<0.4的患者将可使总危险性降低25%，短期应用ACEI的效益(总死亡率危险性降低7%)与长期应用ACEI(总死亡率危险性降低25%)相比明显较小，这与ACEI的疗程成正相关。ACEI无论对高危还是低危CHD、心肌缺血、HF、MI、脑卒中等患者均能显著降低临床转归终点，显著改善包括CHD、HF等预后，据此多个国际CHD治疗指南均将ACEI应用于所有的CHD患者，无论有或无HF、MI或脑卒中，并因此改写了CHD的治疗指南。(3)从39项试验8 000例患者的荟萃分析表明，ACEI在降压同时对HF病死率下降35%；SHEP试验降压治疗中HF降低41.9%。ACEI治疗使：①HF危险降低29%；②CHD高危因素危险下降20%；③预防脑卒中复发减少18%～50%；④慢性肾病(CKD)临床终点事件危险降低46%；⑤DM病死率下降30%，而DM肾病是氧化激活过度、AngⅡ过度引起的肾损害。(4)2000年起ARB与ACEI进行对照：ELITEI、ELITEII[15]和2003年VaLIAT试验入选AMI伴HF、EF<0.35的14 703例患者，用缬沙坦320 mg/d组4 909例与卡托普利150 mg/d组4 909例或两药合用治疗组4 885例(缬沙坦160 mg/d、卡托普利150 mg/d)的差异，随访2年7个月，结果三组之间主要终点(所有原因死亡)和次要终点(心血管死亡+再次MI+HF住院)之间均无显著差异。缬沙坦320 mg/d的作用相当于卡托普利150 mg/d的99.6%(97.5%CI60%～139%)，能达到不差于卡托普利150 mg/d的临床获益。该研究也表明缬沙坦160 mg/d组和后来的NAVIGATOR[16]结果无差异。提示ARB剂量是关键，剂量决定患者的生死，而OPTINAAL研究入选病例病情更加严重，采用氯沙坦50 mg/d(剂量过小，不足以达到卡托普利150 mg/d的相同药效未接和入选病情更加严重和且又受ACEI或ARB治疗有关，而VaLIANT研究受试患者中相当部分已接受了ACEI治疗与导致结果不一致可能有关。对VaLIANT研究用缬沙坦320 mg/d产生严重不良反应暂搁置不言，但达到不差于卡托普利150 mg/d的临床获益，证明缬沙坦320 mg/d可降低HF患者的病死率,OPTINAAL试验结果未达到统计学意义，有人认为OPTINAAL研究采用的氯沙坦50 mg/d剂量不足以达到与卡托普利150 mg/d相同的药效，而VaLIANT研究采用缬沙坦320 mg/d大剂量治疗达到了不差于卡托普利150 mg/d的临床获益。 (5)CHARM-Alternate研究[17]首次证实ARB坎地沙坦对于这类患者应用获益。对入选的2 028例HFⅡ～Ⅳ级(EF均<0.4)且不能耐受ACEI的患者，观察主要终点是心血管死亡和HF住院累计发生率，随访48个月，证实坎地沙坦可显著降低心血管死亡或HF住院的危险性达23%，(P<0.001)，且HF患者的住院人数、次数都少于安慰剂组；CHARM-Added研究入选2 548例正在使用ACEI治疗的慢性心力衰竭(CHF)患者，评估加用坎地沙坦与常规治疗相比，坎地沙坦使CHF患者的心血管原因和因HF住院危险性额外降低15%(P=0.01)，表明在ACEI治疗上加用坎地沙坦可进一步减少住院频率和总的住院次数，并且耐受良好。CHARM-Added证明了HF的治疗方案(特别是β受体阻滞剂+ACEI)中加用坎地沙坦的疗效，可进一步降低心血管病死率和HF患者的住院率，即使已使用常规药物进行全面治疗的HF患者，坎地沙坦也可改善预后，这点在重度HF患者治疗上是一个突破性的进展。在Added和Preserved研究中，分别对HF治疗方案特别是在β受体阻滞剂[18]+ACEI中加用坎地沙坦和阿托伐他汀[8]可显著降低心血管病死率、HF住院率、MI和脑卒中的发生率，这不仅充分表明应用这些对AMI、HF公认有益的治疗药物基础上ARB坎地沙坦仍可发挥良好效益，同时，与阿托伐他汀可降低心血管病(CAD)全因死亡事件有关[3]。说明在传统治疗基础上需解决MI未如期下降问题，需联合他汀类药物治疗，这一策略又进一步降低了脑卒中的发生率。(6)2012年《中国循证医学杂志》发表[19]的采用Ber Man 5.1.1软件进行meta分析，对17 600例患者分析结果显示，全因死亡、心血管死亡、MI、HF住院、脑卒中方面，ARB与ACEI的差异无统计学异义，且ARB的不良反应、耐受性优于ACEI。研究结果彰显出ARB的确能降低HF、AMI患者的病死率。(7)综上所述，meta分析结果显示，ARB对CHF患者在减少全因死亡、心血管死亡、MI发生率、HF住院率、脑卒中病死率、MI病死率方面疗效与ACEI相当。从8个研究、11 037例患者结果显示，ARB组因药物不良反应而停药发生率较ACEI少。(8)2011年公布的Smith研究显示，奥美沙坦对清晨血压降压达标率是缬沙坦的2倍[20]，奥美沙坦研究观察不仅有硬终点心血管死亡、MI、脑卒中，还包括HF住院、血运重建术等指标。持续用药13个月，奥美沙坦的降压疗效比其他ARB好。此外，2011年公布的Be-outcome研究显示：奥美沙坦降压幅度大于缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦3种ARB，对超重、肥胖及DM患者血压达标率显著优于其他ARB，具有更强的降压效果。2012年发表于《新英格兰杂志》上的Roadmap临床研究发现其还可明显减少蛋白尿，不仅预防蛋白尿的发生，降低蛋白尿的水平且奥美沙坦有协同降糖药的作用表现；奥美沙坦对血管紧张素Ⅱ 1型受体(AT1R)阻断外，对RAAS的其他成分也有作用[21]。实验研究证明奥美沙坦可降低ACE水平，升高ACE2水平，而其他ARB则有升高ACE的作用。通过对ACE抑制类似ACEI的作用，RAAS有AT1R、AngⅡ、ACE等有害物质，而ACE2和Ang(1～7)等具有保护作用。研究发现奥美沙坦对ACE2和Ang(1～7)有升高作用，而其他ARB不明显或没有甚至相反作用。由于奥美沙坦对RAAS的调节作用，其不仅是简单的RAAS阻滞剂，还是RAAS很好的调节剂。同时，奥美沙坦和血管紧张素受体解离较慢，而其他ARB解离较快，原因是奥美沙坦有两个侧链，至少有4～5个位点，其他ARB只有2～3个位点，位点多结合紧密是一个原因。当受体结合紧密，药物作用时间比较长，降压效果好，24 h平均降压的控制维持时间长，并且对晨峰也有很好的控制[21]，而其他ARB对晨峰血压作用并不大。奥美沙坦的反向激动效应对于老年性心肌纤维化具有一定预防作用的优势。(9)上海高血压研究所于2015年3月12日发表一篇大型、前瞻性、观察性真实世界HONEST研究，入选21 561例高血压患者，用奥美沙坦为基础降压治疗，随访26个月，主要终点为脑卒中、MI、血运重建和SCD。旨在评估血压(清晨和睡前家庭血压及诊室血压)与心血管事件发生率关系及奥美沙坦对高血压的影响。结果显示208例患者发生心脑血管事件为0.646%/年。按家庭清晨血压分析，与家庭清晨血压<125 mm Hg相比，当处于145～155 mm Hg或≥155 mm Hg时，主要危险显著升高，分别为83%和403%。按诊室血压分析，与诊室血压<130 mm Hg相比，诊室血压为150～160 mm Hg或≥160 mm Hg时，主要终点风险也显著升高为69%和338%。此外，当家庭清晨血压<124 mm Hg，心血管风险最低。Cox比例风险模型显示，当家庭血压≥145 mm Hg时，心血管风险会明显升高。即使诊室血压正常，隐匿性高血压或清晨血压未控制，心血管事件风险仍会升高，长期高血压，特别是收缩期高血压及合并CHD的患者，易发生HF[17]。经过奥美沙坦治疗后至随访结束时，家庭血压水平和诊室血压水平相似分别为(131.5±11.47)mm Hg和(132.6±14.2)mm Hg。显示奥美沙坦为基础治疗后可有效降低血压和家庭血压，包括次日清晨的家庭血压，有效和长效降压，可显著有效预防心血管事件，尤其是脑卒中。综上所述，此项真实世界研究表明：①强调家庭清晨血压的重要性；②家庭清晨血压控制在<145 mm Hg、最好<124 mm Hg对预防心血管事件至关重要；③以奥美沙坦为基础治疗能有效控制血压，从而有效控制心血管风险。(10)2016年日本Ura等[22]带来RAAS的最新进展，介绍了OLIVUS及其延长期研究显示，奥美沙坦能显著减小斑块体积和斑块年度进度，4年随访无事件生存率显著升高(P=0.04)。一般而言，大多数ARB缺乏对肾素活性的负向反馈而升高AngⅡ水平。Sezai等试验显示，患者从坎地沙坦改服奥美沙坦后，血浆肾素活性增加，AngⅡ和醛固酮水平显著降低，左室质量指数、脑利钠肽水平、脉搏波速度显著降低。证实奥美沙坦可抑制心肌肥厚，显著改善动脉顺应性。并增加心脏、肾脏等的ACE2表达、尿ACE2的排泄，提示奥美沙坦不仅通过阻止AngⅡ与AT1R的结合，阻断引起血压升高和心血管重构的ACE-AngⅡ-AT1R损伤轴的作用，还通过增加ACE2的表达，促进具有抑制作用的Ang(1～7)生成，通过ACE2-Ang(1～7)-Mas保护轴具有拮抗ACE-AngⅡ-AT1R的经典轴作用，发挥着重要的保护作用，带来更显著的降压与有益的生物学功能，并改善心血管重构。Ang(1～7)、Ang(1～9)可能作用ACE和B2受体复合物的内源性变构调节剂，增强BK活性，发挥心血管保护作用；奥美沙坦阻断醛固酮的作用可能要优于其他ARB；与ACE2的诱导作用有关，ACE2水平升高可抑制醛固酮的作用，预防醛固酮的逃逸现象。研究证实ARB优于ACEI，奥美沙坦阻断AT1R作用时，可升高ACE2水平，ACE2在RAAS平衡中起重要作用，可催化Ang(1～7)生成，也能催化Ang 1转变为Ang(1～7)合成增加，抑制心室重构，提示奥美沙坦对RAAS的调节作用，其相对其他ARB优势可能与对ACE2的独特作用有关。日本札幌医科大学研究显示，血压﹥130/80 mm Hg时，随着血压水平升高，CVD死亡相对风险显著升高，高血压是引起脑卒中、肾功能衰竭、CHD、MI、HF的最主要危险因素之一[4]，降压治疗的临床心血管获益已得到广泛认可，SPRIN研究显示，以SBP<120 mm Hg为目标可更大程度地降低高血压患者的心血管风险和死亡；即使年龄≥75岁的老年患者，达到严格的降压目标也能与年龄<75岁的患者一样获得相似或更大的临床益处；SPRINT研究是一个非常重要的里程碑研究，在很大程度上会影响未来的临床实践。该研究发现，将中高危高血压患者SBP降至120 mm Hg以下获益更多，过去无CVD的 男性老年患者(年龄>75岁)获益更明显。该研究带来一个很积极的信号，即对这些不同类型患者好象血压更低更好一些。COACH研究证实，奥美沙坦联合氨氯地平较二者单用显著降低SBP和舒张压。SEVITENSION研究显示奥美沙坦+氨氯地平组在血压、中心动脉收缩及24 h动态血压的降低方面均显著优于培哚普利+氨氯地平组。ARB与钙通道阻滞剂(CCB)机制互补、协同降压和减少外周水肿等不良反应，改善治疗依从性。前者通过阻滞RAAS和降低交感神经系统和儿茶酚胺增加，后者具有直接扩血管作用，而达到既扩张动脉又扩张静脉，在扩血管有协同作用。此外，ARB可消除CCB所致反射性交感神经系统张力增加、心率加快，二者联合在心、肾和血管保护上，在抗增殖和减少蛋白尿上均有协同作用，是优化的最佳联合治疗策略；在ASCOT研究启迪下，氨氯地平/阿托伐他汀[8]问世，证实比单用氨氯地平对CVD风险降低53%，24 h平衡降压效果肯定，减少脑卒中比其他降压药效果明显，达39%，总病死率降低39%，改善心肌缺血、左室肥厚、心肌纤维化、倍增逆转AS。联合奥美沙坦或雷米普利临床获益显著。实践表明，必要时加β肾上腺素能阻滞药物中bisoprol为主可获益更多。

4 治疗风险

4.1 与抑制AngⅡ的不良反应

(1)低血压：大多数患者早期使用ACEI可能出现低血压(ARB完全阻滞AngⅡ，此反应更多见)，但ACEI出现SBP降低至90～100 mm Hg，甚至80 mm Hg均可忍受，只要不出现低血压症状，都适合继续常规治疗。(2)肾功能恶化：HF时肾单位灌注低下，抑制Ang酶可导致肾功能不全，因为失去AngⅡ的支持，肾小球滤过率将降低，特别是用利尿剂可加重滤过率降低，如控制使用利尿剂，常可攻善肾功能。(3)高钾血症见于肾功能恶化，补钾或醛固酮拮抗剂、高剂量ARB或ARB与ACEI合用或DM患者，因此两药不主张合用，不良事件可增加。

4.2 与激肽酶激活有关不良反应

(1)咳嗽：与ACEI剂量无关，与遗传基因有关，ACEI所致咳嗽是其不能长期应用的主要原因。特点是无痰、喉部发痒干咳或阵咳，以后或许会减轻或消失；这是ACEI的BK积聚引起，其对心血管有益效应远较AngⅡ形成作用更大，虽ARB无咳嗽而耐受性好，但获益也更少，从全局观是利大于弊的比较。因此，只要咳嗽能耐受，应鼓励病人坚持治疗，决不要轻易放弃。若实在无法耐受时，才考虑ARB替代。(2)血管性水肿发生率<1%可威胁生命，所有怀疑出现该反应患者应终生避免使用ACEI。是否换用ARB，应极度谨慎，因有对ACEI和ARB均发生此反应的病例。

4.3 禁忌证

出现症状性低血压(SBP<80 mm Hg)、严重心瓣膜狭窄、双肾动脉狭窄、显著肾功能不全(肌酐>200 μmol/L)、血管性水肿史、高钾症、妊娠、哺乳等。

5 讨论

综上，晚近多项研究结果均一致表明，ARB的确能改善AMI、HF、脑卒中病死率、MI病死率、HF方面的效疗与ACEI相当。这些研究结果的新观点极大地提升了ARB的新认识，拓展了临床应用范围而受到了极大的启迪。(1)本文研究表明，CHD患者应用ACEI或ARB时，可降低全因死亡、MI、HF住院率、脑卒中疗效均相当。目前在ARB和ACEI且以心血管事件为主要终点的大型随机研究尚不多，本文研究弥补了这方面的证据不足，为ARB应用于CHD患者提供了更好的证据。该研究同时也发现了ARB较ACEI耐受性更好，进一步证实了ARB在安全性方面的优势。(2)ACEI与ARB虽然都是作用于AngⅡ的RAAS阻滞剂，但作用机制各不相同。①ACEI主要抑制AngⅡ的产生，不久产生ACEI逃逸现象。ACEI可通过两条途径：一是BK积聚，有舒张血管和改善重构，增强激肽酶激活和激活介导的前列腺素生成[23-24]，产生前列腺素E2、前列腺素I2、血管舒张因子、组织型酶原激活因子、一氧化氮，产生心血管保护作用[25]。一氧化氮又是内源性的血管平滑肌细胞增殖和迁移抑制因子，并能降低转录因子、核因子-κB的活性，抑制多种致炎症因子的表达。当一氧化氮生成减少，易发生血管痉挛、血管平滑肌细胞增殖、血栓形成、炎症和氧化状态而形成血栓；二是升高Ang(1～7)、Ang(1～9)、Ang(2～20)、Ang的水平，抗动脉粥样硬化、抗血栓、扩血管、降血压，保护内皮细胞功能，抗血小板聚集，调节水钠平衡，可保护肺栓塞、MI、HF、高血压、心肌病、心肌炎等导致心肌功能损害。更重要的是，心脏、血管内分泌内源性ACEI新成员ACE2表达增加，对ACE(1～9)、ACE(1～7)高效降解AngⅡ，产生血管扩张作用，更有效拮抗AngⅡ的负面效应[24]。②ARB从受体水平层面上完全阻滞AngⅡ的生成，而AngⅡ是RAAS激活的主要产物之一，通过激活AT1R后可产生缩血管、升血压，促进氧化性应激和炎症反应，破坏血栓形成与纤溶的相互平衡以及触发心肌重构等效应，在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用。ARB直接阻断AT1R，从而可完全地抑制AngⅡ的生物学效应；但有报导长期应用ARB可使Ang水平反射性增加[25]，刺激AT2的表达，研究提示，AT2可能涉及醛固酮分泌的调节，也可能与长期AT1R拮抗剂治疗期间发生醛固酮逃逸有关，但AT2对心血管系统有无影响或影响是好是坏，目前尚无定论[26-27]，对于纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)的影响两者也有差别，PAI-1是内源性纤维蛋白溶解的重要调节因子，其通过与纤溶酶原激活物尿激酶结合使之灭活，从而起到抑制纤维蛋白溶解的作用。它的增多可促进血管内血栓形成，因此被认为是心血管缺血事件的重要危险因素。目前普遍认为ACEI可降低PAI-1的水平，而ARB对PAI-1无明显影响[28]。以上发挥效应的机制不同，可能会导致此两种药物临床疗效的不同；但从目前证据来看，ACEI与ARB在机制上的差别未能在CHD的临床应用上得以体现。Ura教授团队对ACEI和ARB之间的差别以及不同ARB之间的细微差别作了比较深入的研究，结果值得重视。这些研究结果都来自动物实验或小型临床实验，虽然这些试验让大家看到了这种差异的存在，而且这种差异在理论和机制上也能得到一些解释，但还有待临床大规模试验的进一步证实。(3)ACEI问世较早，已经过至少几十项大型随机临床研究的检验，其对高血压、CHD、MI、HF患者的效益已获公认。ARB问世晚10年，凭着其安全性、耐受性较好和更完全阻断AngⅡ的病理作用而获得较高声望，以至于其在未充分与安慰剂进行对比前就已开始与“金标准”ACEI比较，随着各大研究结果公布，发现ARB基础理论上优势并未能转换成临床获益。原因可能出自于对AT2作用机制的不明显。虽有报导[29]AT2对血管舒张、抗增殖、凋亡有保护作用，抑制诱导心肌肥厚纤维化的损害作用；但仍需更多的大型随机临床研究来进一步确定ARB的临床疗效，同时进一步研究AT2在CHD的表达特性、定位、调节因子及其作用机制，将有利于明确ARB对CHD的作用，使其更好地应用于临床。需更大样本、多中心、前瞻性临床研究证实。

综上所述，ARB在减少CHD全因死亡、心血管病死率、MI病死率、HF住院率、脑卒中发生率方面，疗效与ACEI相当，且耐受性更好。鉴于ARB研究临床证据数量、质量尚不如ACEI，结合既往大量试验、成本考虑，ACEI仍是目前治疗CHD、MI、HF这种高危人群的首选药物，当患者不能耐受时，选择ARB替代ACEI是安全有效的方法，配合β受体阻滞剂+ACEI、阿托伐他汀等联合用药可提高疗效。

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Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and AngiotensinⅡ Receptor Blockers in Treating Coronary Heart Disease

TAO Yijia1,SHI Jingjing1,XU Dali2

(1.CardiologyDepartment,TheThirdPeople’sHospitalofWuxi,Wuxi214041,Jiangsu,China; 2.CardiologyDepartment,TheTianyiHospitalofWuxi,Wuxi214001,Jiangsu,China)

陶以嘉(1957—)，主任医师，教授，主要从事心内科与介入治疗研究。Email：Yijiatao@163.com

施晶晶(1973—)，副主任医师，主要从事心血管疾病及冠状动脉介入治疗。Email：mao970202@163.com

2016-03-07

徐大立(1936—)，特聘主任医师，教授，博士生导师，主要从事心血管病前沿研究。Email：lydia@gmbsino.com