Aurora激酶在肿瘤中的作用研究进展

刘晶　黄照权

摘要：Aurora激酶是一组负责调控细胞有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶，近年来，随着对Aurora激酶相关研究的不断深入，人们逐渐认识到Aurora激酶在肿瘤形成中的重要作用。笔者就近几年国内外对Aurora激酶的生物学功能及与肿瘤的关系研究进行综述。

关键词：Aurora激酶；Aurora A、B、C；有丝分裂；肿瘤

中图分类号：R730.2 文献标志码：A 文章编号：1008-2409（2016）05-0118-04

有丝分裂激酶主要分为酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶，它可通过将其下游底物特定位点磷酸化完成细胞内信号传导，从而完成细胞周期。近年来，发现了一种新的丝氨酸/苏氨酸激酶—Aurora蛋白家族，它参与有丝分裂检控点调节、中心体成熟分离、纺锤体组装和维持、染色体分离以及胞质分裂等，在细胞周期中起着关键作用。研究发现其与肿瘤的发生和发展都有着极其重要的关系，且与染色体的不稳定性、癌的转变、肿瘤增殖有关，因此，Aurora激酶成为抗癌药物发展中至关重要的靶点。

1 Aurora激酶的生物学功能

Aurora激酶最初由大卫·格洛弗（David Glover）于1995年在果蝇体内发现，由Bischoff和Zhou于1998年在人体内发现，迄今为止，已在哺乳动物基因组中发现3个家族成员：Aurora A、Aurora B、Aurora C，三者均为核蛋白，在细胞中定位不同，功能各异。

该家族成员在结构和功能上具有进化保守性，Aurora A、Aurora B、Aurora C的氨基酸序列长度分别为403、344、309，在二级结构上分为保守的N端调控区和C端催化区，三成员在调控区长短不一，无序列相似性，但在催化区序列长度相似，且高度同源，Aurora A与Aurora B相似度达57%，Aurora B与Aurora c相似度达75%，Aurora A与Aurora C相似度达60%，此高度保守性对底物和抑制剂特异性很重要。Aurora A包含催化活性区域（catalytic kinase domains）、活化的T-loop（activation loops）、D-box及DAD（D-box激活域），D-box和DAD在分裂末期降解，Aurora B和AuroraC不含有DAD，且D-box不被降解。詳见图1。

1.1 Aurora A

Aurora A是首个被发现，也是最重要的成员，编码基因位于染色体20q13.2。Aurora-A在分裂前期主要定位于中心体周围，中期在纺锤体极附近的微管上，后期和末期位于极性微管上，在中心体成熟、纺锤体组装以及有丝分裂中起重要作用，在正常情况下，Aurora A在有丝分裂过程中的表达和分配是被严格调控的。Aurora A的表达在S后期开始上升，在G2/M达到峰值，进入G1期后开始下降。通过对Hela细胞的研究发现，如果对其注射Aurora A抗体或者是干扰Aurora A的生物学作用，中心体分离受抑制、纺锤体单级化，G2-M期阻滞并诱发细胞凋亡。Aurora A还参与了DNA复制，Aurora A通过将geminin磷酸化，防止泛素化将其水解，使其稳定，确保前复制复合体形成及DNA的复制。

1.2 Aurora B

Aurora B编码基因位于染色体17p13.1，其催化区与Aurora A相似度达71%，但两者定位不同，功能各异。Aurora B在细胞分裂前中期位于着丝粒上，一旦进入后期，后期定位于赤道面纺锤体中央部，终期定位于分裂沟及中央体上，主要功能有磷酸化组蛋白H3、凝聚分裂前期染色质、排列和分离染色体、调控有丝分裂检控点、调节细胞质分裂。同时，Aurora B与survivin、Borealin和INCENP组成四聚体，称之为染色体乘客复合物（chromosomal passenger complex，CPC），共同调节染色体分离和细胞质分裂。

1.3 Aurora-C

Aurora C编码基因位于染色体19q13，Aurora C同Aurora B催化区相似度达83%，两者定位相同，功能相近。有丝分裂中，与Aurora B一样，Aurora C前期定位于染色体，中期定位于着丝粒，后期转移至中央纺锤体中间区，胞质分裂期定位于中心体，两者共同调节染色体的分离和胞质分裂。目前对Aurora C研究较少，很多功能还有待进一步发现。

2 Aurora激酶在肿瘤发生发展中的作用

Aurora激酶是一组负责调控细胞有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸激酶，一旦Aurora激酶表达异常，有丝分裂信号通路发生错误，细胞增殖失控，细胞内染色体数目异常（产生非整倍体）或排列顺序发生变化，就会导致细胞死亡甚至促使正常细胞向肿瘤细胞转化，现已在多种实体瘤和血液肿瘤中发现Aurora激酶过表达，且与预后不良有关。

2.1 Aurora A

Aurora A的编码基因定位在20q13.2，该区段染色体具有易位、缺失或扩增活跃的特点，即具有天然不稳定性。Aurora A与人类多种恶性肿瘤密切相关，2007年Nishida等发现，Aurora A的过表达与肠癌中染色体不稳定相关。另有报道，在肝细胞癌和胃癌中，Aurora A的过表达预示着细胞染色体数目异常和预后不佳。此外，在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌等多种肿瘤中也存在高表达与癌的恶性度相关。Aurora A过度表达，细胞质分裂异常，中心体扩增，产生非整倍体或者基因组不稳定，诱发肿瘤形成，该癌变主要通过中心体的扩增及上皮内瘤变实现，它可通过“上皮细胞一间充质转化和干细胞重新编程”来调控MAPK通路，从而诱导远处转。

2.2 Aurora B

Aurora B在多种恶性肿瘤，如结肠癌、肝癌、甲状腺癌、头颈癌、乳腺癌等均显示高表达，与肿瘤的分型、淋巴结转移等恶性度指标相关。此外，Aurora B作为CPC中一员，与Survivin、Borealin和INCENP共同调节染色体分离和细胞质分裂，以往的研究也证明了Aurora B在大肠癌及头颈癌中高表达，且Aurora B的表达与细胞增殖活性及肿瘤的恶性行为相关，并且Aurora B和Survivin两者共同高表达的病例恶性度更严重，表明CPC各成分之间相互联系，共同促进肿瘤的发生发展。

2.3 Aurora C

Aurora C在HeLa、HepG2、MDA-MB-453和HUH7癌细胞株中显示高表达，也有研究显示Aurora C在结肠癌、乳腺癌和前列腺癌组织中显示高表达，Aurora C可能在肿瘤的发生发展中起一定的作用，但其在肿瘤形成分子通路上的具体分子作用还不清楚，需进一步研究。

综上所述，Aurora激酶过表达与大量肿瘤密切相关，Aurora激酶在肿瘤形成中参与多个重要过程，如RAS/RAF/MEK，ERK/MAP激酶通路、端粒酶活性调节、collagen Ⅰ诱导的细胞迁移以及非依赖性生长，因此，Aurora激酶是肿瘤治疗的优质靶点。此外，由于Aurora A/B只有在有丝分裂中才被表达和激活，它们对非增殖细胞无效，所以与其他非特异性细胞毒药物相比，靶向Aurora A/B抑制剂具有“不良反应轻微、耐受性良好”的优势，这也是人们看好其作为潜在肿瘤治疗靶点的一个重要原因。

Aurora激酶家族在细胞周期中起着重要作用，它的异常表达是肿瘤形成的关键因素，研究者将其视为抗肿瘤药物的优质靶点，研制出高效低毒的靶向药物。随着对Aurora激酶家族研究的深入，可预见Aurora抑制剂在未来的肿瘤领域前景广阔，所以从Aurora激酶着手研制抗肿瘤药物寻找肿瘤治疗的新靶点，是一个值得探索的领域。