VHL综合征CT及MRI诊断并文献复习（附2例报告）

高梅梅，叶建军，成满平，牛娟琴

（兰州军区兰州总医院影像诊断中心，甘肃兰州730050）

VHL综合征CT及MRI诊断并文献复习（附2例报告）

高梅梅，叶建军，成满平，牛娟琴

（兰州军区兰州总医院影像诊断中心，甘肃兰州730050）

目的：探讨von Hippel-Lindau（VHL）综合征的临床及影像学特征，提高对VHL综合征的认识并减少漏诊及误诊。方法：回顾性分析经CT及MRI诊断的2例VHL综合征的临床及影像学资料，并复习相关文献，总结其影像学诊断依据。结果：2例病例均有中枢神经系统血管母细胞瘤，1例伴发肾癌及多囊胰，另1例伴发双侧肾上腺嗜铬细胞瘤。结论：基因诊断确诊前，CT及MRI全面检查是诊断VHL综合征的主要手段，MRI在诊断中枢神经系统血管母细胞瘤方面具有优势。

Hippel-Lindau病；遗传性疾病，先天性；磁共振成像；体层摄影术，X线计算机

von Hippel-Lindau（VHL）综合征为罕见的家族性常染色体显性遗传性疾病，涉及多系统及多脏器，常常良恶性肿瘤及囊肿共存，临床表现复杂，诊断困难。本文报道2例VHL综合征患者较为完整的临床及CT和MRI资料，并结合文献复习，以提高对VHL综合征认识及诊断能力。

1 病例

1.1 病例1

男，23岁，4月前无明显诱因出现右手指尖麻木，无其它不适。1月前体检发现左肾占位性病变入院，无腰痛、血尿、消瘦等症状。

外院行腹部CT提示：①多囊胰腺；②左肾下极占位性病变，大小约2.5 cm×2.8 cm。患者自发病以来一般情况可，血尿粪常规未见明显异常，血压124/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。家族中无传染病及遗传病史。

上腹部超声：多囊胰腺，左肾占位性病变。

头颅、颈部MRI：延髓及颈髓上段（C3椎体以上）囊性占位并右侧小脑半球及颈髓明显强化结节，考虑为血管母细胞瘤伴延颈、髓脊髓空洞。

结合腹部MRI影像所见多囊胰腺，左肾下极透明细胞瘤，综合考虑为VHL综合征。眼眶MRI扫描未发现明显异常，建议继续观察。见图1a～1p。

术后病理诊断：（延髓及颈部脊髓内）血管母细胞瘤；（左肾）透明细胞癌，核分级2级。符合VHL综合征。EGFR基因检查未检出基因突变。

1.2 病例2

女，15岁，未婚，因“双上肢无力伴步态不稳8月余”入院。患者家属代诉，入院前8月无明显诱因出现双上肢无力，行走时步态不稳，偶有头痛、头晕，无恶心、呕吐，无四肢麻木，无大小便失禁。头颅及颈椎MRI：颈髓占位性病变，多考虑脊髓血管母细胞瘤。在此期间患者双上肢无力加重，且出现双上肢肌肉萎缩，遂来我院就诊并以“脊髓血管病变”入院。患者在此期间血尿粪未见异常，一般情况可，血压100/70 mmHg。家族中无传染病及遗传病史。

头颅、颈部MRI检查：C5～C7椎体水平脊髓内占位伴广泛的脊髓空洞，考虑血管母细胞瘤可能性大。小脑扁桃体与延髓间灶状异常强化灶，同源考虑血管母细胞瘤。

头颈部CTA检查：约平C5～C7平面椎管内异常血管团影，周围见多发迂曲血管影伴行，考虑血管母细胞瘤（供血动脉为脊髓动脉及其分支，引流静脉最终汇入左侧乙状窦）。

图1 a～1m病例1。图1a～1e：延髓及颈髓上段囊性占位伴脊髓空洞，T1WI增强扫描示右侧小脑半球及颈髓明显强化结节。图1f～1i：T1-vibe序列同反相位及T2WI序列提示多囊胰腺。图1j～1m：T2WI序列及三期动态增强扫描（图1k～1m）提示左肾下极占位性病变，考虑透明细胞癌。Figure 1a～1m.Case 1.Figure 1a～1e:A cystic lesion with syringomyelia in medulla oblongata and cervical spinal segment.On T1WI enhancement scanning,obvious enhancing nodules in the right cerebellar hemisphere and cervical spinal.Figure 1f～1i:On T1-vibe with reverse phase and T2WI,polycystic pancreas.Figure 1j～1m:On T2WI and three phase dynamic enhanced scan(Figure 1k～1m),space-occupying lesions in inferior pole of left kidney,clear cell carcinoma was considered.

图1 n，1o病例1。镜下：瘤组织由大量空泡状大间质细胞和丰富的毛细血管网组成。病理诊断：血管母细胞瘤。图1p病例1。镜下：癌组织呈腺泡状排列，细胞类圆形，胞浆透亮，核小圆形，居中，间质血管丰富。病理诊断：肾透明细胞癌。Figure 1n,1o.Case 1.Microscope:The tumor tissue is composed of a large number of vacuolated mesenchymal cells and rich capillary network.Pathological diagnosis:Hemangioblastoma.Figure 1p.Case 1.Microscope:The cancer tissue is in a alveolar arrangement,cell circular,cytoplasm translucent,nuclear small circle,centered,rich interstitial blood vessels.Pathological diagnosis:Renal clear cell carcinoma.

CT上腹部检查：双侧肾上腺内软组织肿块，嗜铬细胞瘤？建议CT增强进一步明确。

患者头颈部MRI及CT提示小脑及脊髓血管母细胞瘤，腹部CT提示双侧肾上腺占位（嗜铬细胞瘤？），综合考虑VHL综合征，因患者未手术治疗出院，故未取得手术病理诊断结果。见图2a～2l。

1.3 检查方法

2例磁共振检查均采用西门子Verio 3.0T磁共振设备，头颈部联合线圈、腹部联合相控阵线圈。检查前训练患者平稳呼吸，并用腹带适当加压减少呼吸运动伪影。2例均行颈部MRI平扫加增强扫描，常规MRI平扫包括，矢状位T2WI（TR 4 210 ms，TE 104 ms，矩阵448×336，视野（FOV）28×33.2，层厚3 mm，层间距3 mm）、T1WI（TR 608 ms，TE 11 ms，矩阵256×256，视野（FOV）28×33.2，层厚3 mm，层间距3 mm）、横断位T2WI（TR 4 070 ms，TE 105 ms，矩阵240×320，视野（FOV）22×26.1，层厚4 mm，层间距3 mm），增强扫描经肘静脉注射对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA），剂量0.2 mmol/kg，流速3.0 mL/min。上腹部平扫采用冠状位T2-hast（TR 1300ms，TE 92ms，矩阵224×320，视野（FOV）35×41.5，层厚4 mm，层间距3 mm），横断面T2-hast（TR 1 600 ms，TE 91 ms，矩阵320×168，视野（FOV）33×39.1，层厚6 mm，层间距3 mm）以及正反相位（TR 4.46 ms，TE 1.41/ 2.51 ms，矩阵320×169，视野（FOV）35×41.5，层厚3 mm，层间距3 mm），肾脏三期动态增强扫描采用Vibe序列，扫描参数：TR 3.05 ms，TE 1.12 ms，矩阵346×384，视野（FOV）40×47.4，层厚1.2 mm，层间距2 mm。

病例2头颈部CTA采用东芝AQUILION ONE 320排动态容积CT机，层厚1mm，层间距1mm，采用非离子型对比剂（碘佛醇），320 mgI/mL，剂量0.8 mL/kg体质量，注射流速5.5 mL/s，应用对比剂自动追踪技术，ROI：196 HU。肾脏平扫采用东芝Toshiba Aquilion 16排螺旋CT机，扫描层厚3 mm，层间距3 mm。

图2 a～2l病例2。图2a～2f：C5～C7椎体水平脊髓内占位伴广泛的脊髓空洞，病灶呈长T1短T2信号改变，瘤内并可见较多流空血管影。图2d～2f：增强扫描病灶呈不规则明显强化。图2e：小脑扁桃体与延髓间异常强化灶，同源考虑为血管母细胞瘤。图2g～2j：CTA示C5～C7平面脊髓内异常血管团，周围见多发迂曲血管影考虑血管母细胞瘤（供血动脉为脊髓动脉及其分支，引流静脉最终汇入左侧乙状窦）。图2k，2l：双侧肾上腺占位，多考虑嗜硌细胞瘤。Figure 2a～2l.Case 2.Figure 2a～2f:The spinal space occupying lesion with a wide range of syringomyelia in C5～C7levels.Lesion has long T1short T2signal change,and many flow void blood vessels within the tumor.Enhanced scan(Figure 2d～2f):Lesions show irregular enhancement,abnormal enhanced lesion between the amygdala and medulla oblongata(Figure 2e),considered as hemangioblastoma.Figure 2g～2j: Abnormal vascular mass in C5～C7plane of cervical spinal cord on CTA,surrounded by multiple circuitous vessels,considered as angioblastoma (supply artery for spinal cord artery and its branches,the venous drainage into the left sigmoid sinus).Figure 2k,2l:Bilateral adrenal lesions, considered as pheochromocytoma.

2 讨论

2.1 VHL综合征简介

VHL综合征，又称希佩尔·林道综合征，是一种罕见的家族性常染色体显性遗传性肿瘤综合征，其致病基因位于3号染色体短臂（3p25-26）[1]，正常情况下VHL基因是肿瘤抑制基因，VHL基因缺失或突变导致不能合成正常的VHL蛋白，造成血管内皮生长因子（VEGF）表达升高从而发生富含血管的血管母细胞瘤[2]。父母携带VHL突变基因其子女有50%的机率从双亲那遗传一条有缺陷的VHL基因，当位于易感器官的另一条野生型VHL基因也发生突变时，双等位基因失活则导致肿瘤的发生，符合Knudson提出的肿瘤“二次打击”学说。4%～15%的VHL综合征为偶发性，无明确的家族遗传史，这种现象可以用发生重新突变、非外显率或镶嵌现象等机制来解释[3]。反过来子代患病，其父母也不一定发病，即基因被遗传但不表达[4]，本组2例病例家族中均无遗传病及传染病史，属偶发型。

德国眼科医生von Hippel于1904年首次报告了2例有家族遗传病史的视网膜血管母细胞瘤，之后瑞典眼科医生Lindau等在1927年指出，小脑和视网膜血管瘤仅为中枢神经系统血管瘤的一部分，并具有遗传性，还可同时累及肾脏和胰腺，该疾病由此用二人姓氏命名。其后又有学者发现此类患者还可伴有嗜铬细胞瘤等。1964年，Melmon等首次将中枢神经系统血管母细胞瘤合并肾脏或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、肾癌以及囊腺瘤等综合性疾病正式命名为von Hippel-Lindau综合征，简称VHL综合征。该病发病率约1/3.6万，65岁之前外显率超过90%[5]，平均发病年龄为26.3～30.9岁，如未及时治疗，自然死亡年龄多在50岁以前，最常见的死亡原因为小脑血管母细胞瘤的并发症及肾脏恶性肿瘤转移[6]。

2.2 临床诊断分型

20世纪90年代以来,临床诊断本病多采用Maher等提出的标准：①多发性视网膜血管母细胞瘤或小脑血管母细胞瘤。②单发的视网膜或小脑血管母细胞瘤，但有明确的家族史。③若无血管母细胞瘤家族史，但伴有肾上腺嗜铬细胞瘤或肾脏、胰腺、附睾囊肿（或肿瘤）者。而对于临床表现不典型者，需进行VHL基因检测。也就是说对于有视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤家族史者，仅有一个血管母细胞瘤或内脏病变，即可做出VHL的诊断，而对于没有明确家族史的孤立病例，需要两个或多个血管母细胞瘤，或一个血管母细胞瘤合并一个或多个内脏病变即可确诊[7]。

美国国家癌症研究所将VHL综合征分为3种类型，在视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤基础上，根据有无嗜铬细胞瘤及胰腺、肾脏囊肿及肿瘤而分型，见表1。

表1 VHL综合征分型

根据以上诊断及分型特点，本组2例病例均有中枢神经系统多发血管母细胞瘤及内脏病变，符合VHL综合征临床诊断标准。病例1小脑及颈髓多发血管母细胞瘤、多囊胰腺、左肾透明细胞癌，属Ⅰ型；病例2小脑及颈髓血管母细胞瘤、双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，属Ⅱ型。

2.3 VHL综合征各器官病变特点

VHL综合征表现为多器官多发肿瘤症候群，基本病变包括视网膜及中枢神经系统血管母细胞瘤、内脏肿瘤和囊肿等，其中家族性血管母细胞瘤是VHL综合征的标志。临床表现多样，受累器官可同时或先后发病，间隔时间可长达数年或数十年。

视网膜血管母细胞瘤是VHL最常见且最早发生的病变，发生率约为45%～59%，多发（66%），双侧（50%），如未及时治疗可导致出血，进而视网膜脱落甚至失明，临床诊断主要依靠眼底检查[1-2]。

其次是中枢神经系统血管母细胞瘤，发生率约为31%～60%，最常见的部位为小脑（65%），其次为延髓（20%）、脊髓（15%）和视网膜[8]，亦可发生于大脑半球、脑脊膜、脊神经根（包括马尾）等，可多部位同时发病，最常见的联合病变部位为小脑和脊髓。本组2例血管母细胞瘤均发生在小脑及颈髓，增强扫描呈明显强化的实性结节，与散发的血管母细胞瘤大囊小结节表现不同，具早发、多发、预后差的特点，且均伴发脊髓空洞症，病例2颈髓瘤体内及周围可见流空血管影。由于5%～38%的中枢神经系统血管母细胞瘤有VHL综合征，而48%～72%的VHL综合征伴发中枢神经系统血管母细胞瘤，发现血管母细胞瘤时应注意对其他器官进行筛查，以排除VHL综合征[9]。

VHL综合征患者发生胰腺病变（35%～70%）主要表现为单发或多发囊肿、囊腺瘤及神经内分泌肿瘤[10]，其中以胰腺囊性病变最常见，呈多发、甚至布满整个胰腺，大小及数量不等，多数呈良性；本组病例1可见多囊胰腺，肝脏及肾脏未见囊性病灶，和散发病例所伴有的多囊肝、多囊肾有所不同。

肾脏疾病的发生一般晚于脑和眼底，平均发病年龄39岁，主要为囊肿（59%～63%）和肾癌（24%～45%），两种病变常混合存在[6]，肾癌出现较迟，常呈双侧多发性，多为透明细胞癌，进展缓慢，较晚转移[11]，本组病例1患有单侧透明细胞癌。对于VHL综合征，肾囊肿是一种肾癌的前期病变，亦可合并肾脏其它疾病，如肾血管瘤、腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤等。

嗜铬细胞瘤在VHL综合征中发生率为10%～20%[12]，多数位于肾上腺内，少数发生于腹主动脉旁、肾门、肠系膜根部等，常由于发生高血压危象而引起临床重视[7]，可以是VHL综合征的唯一表现，组织学上与单发的嗜铬细胞瘤鉴别困难，需综合影像学鉴别，约5%的VHL综合征患者死于嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压[13]。本组病例2患双侧嗜铬细胞瘤，但无高血压表现，推断其为无功能性嗜铬细胞瘤。

VHL综合征亦可引起其它器官病变，如附睾（或子宫阔韧带）囊腺瘤、肝脏囊肿、红细胞增多症及血红蛋白增高症，发生率为9%～49%，多无明显临床症状，一般预后良好。

2.4 影像学诊断价值

VHL综合征相关性血管网织细胞瘤又称血管母细胞瘤，影像学特点：以实性小结节型及肿块型为主，常多发，MRI平扫实性部分T1WI呈等低信号、T2WI以等高信号为主，增强扫描显著强化；囊结节型MRI平扫壁结节呈T1WI等稍低信号、T2WI稍高信号，囊液呈长T1长T2信号，增强扫描壁结节明显强化，囊液不强化；部分肿瘤内或瘤周见低信号留空影[14]。脊髓血管母细胞瘤常多发或合并颅内血管母细胞瘤，肿瘤壁结节强化明显，瘤周或瘤内流空血管影及继发性脊髓空洞症对其具诊断意义。对于实性的较小瘤体CT增强扫描观察有限，如本组病例2小脑扁桃体及延髓间瘤结节CT增强扫描未明确显示，而MRI增强扫描则清晰显示，对比剂增强MRI T1WI脂肪饱和成像技术可多方位显示肿瘤及壁结节，MRI具有良好的组织分辨力且没有辐射损伤，在中枢神经系统病变诊断中更具优势。

胰腺单纯囊肿通常多发、散在分布于胰腺实质内，CT及MRI增强扫描均无强化；浆液性囊腺瘤则表现为数目较多、小而成簇的囊性病灶，子囊直径多小于2 cm，囊腔之间散在星状纤维瘢痕，偶有钙化，CT及MRI增强扫描肿瘤实体部分及纤维瘢痕强化[10]；伴发于VHL综合征的胰腺神经内分泌肿瘤多为无功能性且血供丰富[15]，故于CT、MRI增强检查时显著强化。

VHL综合征伴发肾囊肿为双侧或多发，CT表现为无强化的薄壁液性低密度灶，MRI上则呈无强化的长T1长T2信号囊性病灶；囊性肾癌表现为肿瘤囊壁及其内间隔不规则增厚，增强扫描见囊壁及间隔呈“快进快出”明显强化，囊性部分不强化[16]；肾细胞癌通常表现为实质性肿物或有壁结节、厚壁的复杂囊性病变，CT平扫显示病灶内密度混杂，增强扫描动脉期即明显强化；嗜铬细胞瘤平扫呈低密度，较大时中心出现液化坏死区，出血及钙化呈高密度，增强扫描时肿瘤实体部分明显强化，MRI则表现为T1WI低信号，T2WI明显高信号，增强后显著强化具特异性[17]，而对于异位的嗜铬细胞瘤MRI检查更具优势。

影像学检查是发现、诊断、监测该病的重要手段，常用的检查方法有USG、CT、MRI；对于视网膜血管母细胞瘤，CT及MRI检查均受限，主要依靠眼底镜检查，肾脏和胰腺病变以超声和（或）CT检查为好，CT、MRI显示颅内病灶最好，MRI更适合检查脊髓病变，而薄层CT增强扫描具有诊断率高、无创、经济的特点，可以显示CNS血管母细胞瘤囊性病灶内3～15 mm的壁结节，是VHL综合征患者首选的诊断及随访方法，而对于无症状患者或者高危人群的检查，以非侵入性检查为主，最好避免有电离辐射的仪器，超声和MRI检查应列为首选。

VHL综合征患者预后不良，平均生存年龄＜49岁，主要死因是中枢神经系统血管母细胞瘤破裂出血、肾细胞癌和嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压。故早期诊断并严格监测可改善患者预后，对于中枢神经系统多发血管母细胞瘤，且为实性结节者，应高度怀疑VHL综合征可能，一旦疑为VHL综合征即应对患者进行详细的全身体格检查，询问家族史并行相关检查，有条件者可进行基因检测，对于VHL综合征的治疗，目前仍以手术治疗为主。

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CT and MRI in the diagnosis of von Hippel-Lindau syndrome and the literature review(with 2 cases report)

GAO Mei-mei,YE Jian-jun,CHENG Man-ping,NIU Juan-qin
(Department of Medical Image Center,Lanzhou General Hospital,Lanzhou 730050,China)

Objective:To explore the clinical and imaging characteristics of von Hippel-Lindau syndrome(VHL),to improve the understanding of the disease in order to avoid misdiagnosis or missed diagnosis.Methods:The clinical and imaging data of 2 cases of VHL syndrome diagnosed by CT and MRI were analyzed retrospectively,and the related literatures were reviewed,and then the basis of imaging diagnosis was summed up.Results:There were 2 cases of central nervous system hemangioblastoma.One case with kidney cancer and polycystic pancreas,the other case with bilateral adrenal pheochromocytoma.Conclusion:Before the gene final diagnosis,the comprehensive inspections of CT and MRI are the major means of diagnosis of VHL syndrome.MRI has the advantage in the diagnosis of hemangioblastoma of central nervous system.

Hippel-Lindau disease;Genetic disease,inborn;Magnetic resonance imaging;Tomography,X-ray computed

R596.1；R814.42；R445.2 [

]A [

]1008-1062（2016）10-0701-05

2016-02-01；

2016-03-28

高梅梅（1989-），女，陕西咸阳人，住院医师。E-mail：411758756@qq.com

牛娟琴，兰州军区兰州总医院影像诊断中心，730050。E-mail：niujuanq@126.com