PET/CT在乳腺癌疗效监测中的作用

郭粹　陈虞梅　童林军　刘建军　黄钢

PET/CT在乳腺癌疗效监测中的作用

郭粹陈虞梅童林军刘建军黄钢*

18F-FDG PET集合了形态学与功能学成像的优势，可通过观察肿瘤细胞内FDG的浓聚程度变化来评价药物治疗的效果，因此在乳腺癌新辅助化疗（NAC）及复发/转移性乳腺癌的综合治疗中颇受关注。本文就18FFDG PET/CT在乳腺癌NAC及复发/转移性乳腺癌治疗中的作用进行总结，同时对近期较受关注的新型显像方式，如雌激素受体显像、细胞乏氧显像、细胞增殖显像、Her-2/neu显像等在乳腺癌中的应用进行归纳及展望。

乳腺癌；正电子发射体层成像；体层摄影术，X线计算机；疗效监测；新辅助化疗；新型显像剂

DOI：10.19300/j.2016.Z3667

【Abstract】Fluoine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography（18F-FDG PET）combines the advantage of morphological and functional imaging.It can be used to evaluate effects of cancer therapy by observing the changes of the FDG uptake degree.18F-FDG PET has gained increasing popularity in neoadjuvant chemotherapy and in the comprehensive treatment of reccurent/metastatic breast cancer.In this review we focused on the role of18F-FDG PET（PET/CT）in neoadjuvant chemotherapy of primary breast cancer and the treatment of recurrent and metastatic breast cancer.Furthermore，we made a summary and outlook of the other new appearing agents which have attracted increasing interest，such as18F-FES，cell hypoxia，cell proliferation，and Her-2/neu.

【Key words】Breast cancer；Positron cmission tomography；Tomography，X-ray computed；Monitering treatment effect；Neoadjuvant chemotherapy；New appearing imaging agents

Int J Med Radiol，2016，39（2）：146-150；161

18氟-氟脱氧葡萄糖正电子发射体层成像（Fluozine-18 fluoro deoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG PET）作为一种常用的分子成像技术，利用FDG在肿瘤细胞内的浓聚程度与肿瘤的恶性程度、肿瘤细胞的数量及代谢活性的关联性进行代谢成像。有研究发现乳腺癌细胞凋亡指数与肿瘤区及非肿瘤区的放射性计数比值呈线性相关［1］，揭示了治疗过程中乳腺癌FDG摄取程度下降与化疗所导致的细胞凋亡之间的内在联系。18F-FDG PET在乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）及复发/转移性乳腺癌治疗中得到了越来越多的关注，近年来许多前瞻性临床试验把PET/CT检查结果作为乳腺癌疗效评价的重要参考标准，通过治疗过程中早期的FDG PET/CT显像可以较早预测疗效，从而及时调整治疗方案。此外，许多新型分子显像剂也为临床医师对病人进行个体化治疗提供了有利帮助。

1　乳腺癌NAC疗效的评价方法

临床上通常对患局部进展期乳腺癌拟行手术的病人，在其术前进行NAC以降低肿瘤分期，增加病人的手术可行性及保乳机会。虽然NAC对肿瘤病人的整体生存获益价值尚未得到肯定，但人们普遍认为NAC后经手术证实为病理完全缓解（pathological complate response，pCR）的病人有着较好的无病生存期（disease-free survival，DFS）及总生存率（overall survival，OS）。

NAC疗效的评价方法一直是临床工作关注的焦点。据统计，13%～26%的乳腺癌病人接受NAC后可以最终获得pCR［2］。毫无疑问，NAC结束时的病理学检查是评价整个治疗效果的金标准，但是最终的病理学结果只能在手术之后获得，在治疗早期进行可信的疗效评价可以筛选出通过NAC可能获益的病人及可能治疗无效者，从而指导临床及时调整治疗策略，减少不必要的化疗及其可能带来的不良反应。传统的影像检查需在治疗数疗程后才能检测出肿瘤体积变化而存在滞后性，且由于化疗后肿瘤纤维化而难于鉴别肿瘤细胞的活性变化。而FDG PET可以在传统检查的基础上连续性监测肿瘤的代谢变化，对化疗效果进行有效评价，从而弥补上述劣势。目前大多数研究多使用静态采集肿瘤的最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）这一参数，通过比较病人NAC前后SUVmax的变化（△SUV）来评价疗效。这一常用参数较动态参数操作上更简单，可重复性也较好，因此在临床工作中广为应用。

作者单位：上海市交通大学医学院附属仁济医院核医学科，上海200127

通讯作者：黄钢，E-mail：Huang2802@163.com

*审校者

Mghanga等［3］对15篇文章共计745例乳腺癌病人资料进行荟萃分析得到18F-FDG PET/CT在NAC治疗中预测pCR的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为80.5%、78.8%、79.8%及79.5%。研究还认为在第2疗程结束时较第1疗程后进行PET检查的敏感度可能更高。但是该荟萃分析依然存在较大的异质性及pCR的定义未统一等问题。何时行PET检查更合适仍然颇有争议，不同研究选取的△SUV阈值也在40%～88%不等，尚无统一化标准。

2　18F-FDG PET/CT对NAC早期疗效的评价

通常认为同样大小的乳腺肿瘤对FDG的摄取程度与肿瘤的病理类型、核分裂级别、激素受体状态及肿瘤增殖指数ki67相关。绝大多数研究认为FDG摄取程度与Her-2/neu表达不相关［4］。根据乳腺癌类型不同，其化疗效果、复发风险以及治疗决策都可能有所差别。因此，早期的FDG疗效评价需要分不同亚组分别进行。

2.1Her-2阳性亚型约20%的浸润性乳腺癌病人Her-2受体过表达，该亚型通常被认为侵袭性较强，预后相对较差，但随着曲妥珠单抗及一些其他抗体的联合应用，明显改善了部分该亚型病人的预后［4］。FDG PET/CT在该亚型病人中的应用有较多的研究报道。新辅助拉帕替尼和/或曲妥珠单抗治疗最优化研究（neoadjuvant lapatinib and/or trastuzumab treatment optimisation，neo-ALTTO）纳入了66例Her-2阳性的早期乳腺癌病人，评价拉帕替尼联合或不联合曲妥珠单抗在NAC中的疗效，选取治疗前、第2周及第6周分别行PET/CT检查，最终PET/ CT评价为有效者的pCR率为PET/CT评价无效者的2倍［5］。Coudert等［6］发起的研究贝伐单抗联合曲妥珠单抗及多西他赛在Her-2阳性的早期乳腺癌病人中应用（addition of bevacizumab to neoadjuvant trastuzumab plus docetaxel in early stage HER2-positive breast cancer，AVATAXHER）的多中心Ⅱ期临床试验中，根据第一及第二疗程之间的PET/CT检查结果较治疗前的变化△SUVmax来预测pCR率（△SUVmax＞70%认为治疗有效）；预测无效者被随机分组，在后续治疗中加入贝伐单抗或继续原方案治疗，结果显示贝伐单抗组pCR率为43.8%（95%CI：29.5%～58.8%），对照组pCR率仅为24.0%（95%CI：9.4%～45.1%）。尽管目前尚缺少生存分析结果，该临床试验是首次提出在乳腺癌NAC过程中可根据肿瘤早期代谢变化调整治疗策略，并证实可以从中获益的前瞻性研究。乳腺癌转化研究协会（translational breast cancer research consortium，TBCRC）发起的TBCRC 008试验也证实治疗过程中半定量的肿瘤代谢显像（FDG PET/CT）较局部活检在NAC疗效监测方面可能更有优势，根据治疗早期的肿瘤代谢变化调整后续治疗方案可能会改善pCR率，并可以筛选出可能获益的病人［7］。

2.2三阴性亚型约15%的乳腺癌病人雌、孕激素受体和Her-2受体均为阴性。该类病人通常被认为经NAC获得pCR的可能性较大，但其预后相对较差，尤其是通过NAC未获得pCR的病人［8］。Groheux等［9］对20例三阴性乳腺癌病人在NAC治疗前及第2疗程结束时行18F-FDG PET检查，经病理证实pCR者与未获得pCR者的平均△SUV分别为73% 与34%（P＜0.000 1），取50%为阈值预测经NAC治疗后无法达到pCR的敏感度最高为79%。同时，中期PET检查结果也与病人预后密切相关。取△SUV下降42%为阈值，有效组和预测无效组3年的DFS分别为77.5%和47.1%，治疗中期的PET检查结果可以有效预测病人的预后情况。

2.3Luminal型/Her-2阴性亚型约70%的乳腺癌病人雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达阳性，其预后通常较好，但是Luminal型乳腺癌也是NAC治疗后较难达到pCR的病理类型。早期评价该类病人NAC的疗效可以预测其将来是否有保乳手术的机会。此外，由于该类病人治疗前的基线SUV通常较低，PET预测该类病人疗效的作用非常有限［10］。Koolen等［11］提出了“接近pCR”的观点，认为仅在瘢痕组织中间有少量的镜下肿瘤残余可以认为化疗有效，被定义为“接近pCR”，△SUV在此定义前提下有一定预测作用，但这一说法的远期预后价值尚待考证。虽然此类病人较难通过NAC治疗获得pCR，但治疗前及治疗中期的PET检查可以预测该类病人的5年生存率及复发率［12］。

3　18F-FDG PET/CT在复发/远处转移病人治疗过程中的疗效监测作用

3.1调整治疗方案由于PET/CT是全身性检查，且结合了代谢信息，因此其在转移性乳腺癌再分期方面较传统影像检查更具优势。采用PET/CT对病人进行再次分期能够改变相当一部分复发或转移病人的后续治疗策略，对新出现的复发或转移灶进行手术或针对性放疗及全身性化疗。据统计，PET/CT发现乳腺癌复发或转移的敏感度为55.6%～100%（中位数为92.7%），特异度为0～100%（中位数为81.6%）［13］。尽管敏感度较高，但特异度的差异使得PET/CT结果有一定的假阳性风险。比如外科穿刺活检后、放射性治疗后、感染性或非特异性炎症以及一些其他的良性病变都可能引起FDG浓聚，因而可能被误认为复发或转移灶。此外，由于PET的空间分辨力有限，对病变大小在1 cm以下的肿瘤敏感性下降，以及在新出现的生长较为缓慢的导管内癌以及非侵袭性的导管或小叶原位癌中，都可能出现假阴性结果［14-15］。因此，PET/CT结果需要结合临床其他检查，以制定下一步治疗方案。

3.2评价治疗疗效目前临床中常常使用影像检查对病灶大小进行评估，以评价疗效及进行随访。但往往需要治疗较多疗程，病灶的大小才能在影像检查中发现变化。一些靶向治疗方法对肿瘤细胞的抑制作用往往大于细胞毒性作用。另外一些特殊的病灶如骨转移、胸膜侵犯等使用常规影像方法评价治疗效果较为困难。实体肿瘤的疗效评价标准1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1，RECIST1.1）指出对没有软组织侵犯的骨转移灶不宜用常规影像检查进行疗效评价［16］。而骨转移也是乳腺癌常见的转移系统之一。德克赛斯·安德森肿瘤中心结合病灶大小与性质变化提出针对骨转移的评价标准［17］，但这一标准的早期敏感性较低，而且形态学成像往往不能反映肿瘤细胞的活性残余。相对而言，PET/CT可以在肿瘤体积缩小之前进行早期疗效评价。另外全身PET/CT可以评价全身病灶对治疗产生的非一致性反应。欧洲肿瘤研究与治疗组织提出，通过数疗程治疗，SUV较治疗前下降25%可以被认为部分缓解，而SUV上升至少25%或视觉上肿瘤摄取FDG代谢明显增加同时超过20%的肿瘤最大径增长，以及新出现的FDG摄取灶可以认为疾病进展［18］。但这一标准在临床工作中尚未得到广泛应用。不仅是PET，结合CT部分的新标准也需建立。总之，PET/CT在解救治疗的疗效监测方面颇具潜力，但其标准制定仍然需要更多的研究提供。

激素受体阳性的病人常采用内分泌治疗作为一线治疗方案。但由于同一病人原发/复发灶以及其他转移灶的激素受体异质性及受体功能缺陷，仅有30%～50%的激素受体阳性病人可通过一线内分泌治疗方案获益［19］。对转移灶进行穿刺活检获取的组织量有限，因此可能对激素受体状态评估产生偏倚，而使用在体的生物受体显像对疗效评价的全面性及整体性而言可能更具优势［7］。在内分泌治疗（如他莫昔芬）有效的病人中，治疗7～10 d后FDG摄取即可产生变化，FDG的摄取增加可能预示着激素治疗反应良好，这一现象被称作代谢反跳［20］，其中一种解释认为内分泌治疗最初的促进作用大于其拮抗作用［21］。而芳香化酶抑制剂则可以在治疗初期下调激素受体水平，从而对肿瘤生长产生拮抗作用，因此芳香化酶抑制剂治疗有效的病人早期PET/CT显像FDG摄取水平会有所下降。

放射性治疗是乳腺癌解救治疗中的重要组成部分，PET/CT在乳腺癌治疗过程中主要用以评估原发或复发灶、淋巴结以及远处转移病灶情况，并对肿瘤靶区及其与周围正常组织的关系进行评估，可以帮助区分肿瘤与瘢痕坏死组织，判断肿瘤的边缘，从而辅助勾画放疗边界，计算放疗剂量［22］。同时，放疗过程中的FDG浓聚程度的变化有助于判断预后。Haug等［23］在应用放疗与动脉栓塞治疗乳腺癌肝转移的病人中发现，治疗3个月后采用FDG PET/CT检查SUVmax下降30%为阈值，有反应者与无反应者的平均生存期存在显著差异。然而，根据PET/CT结果评判放疗效果的研究相对较少，可能与放疗引起的炎性反应会影响SUVmax下降程度的判断，以及治疗后可能产生的肿瘤顿抑有关。

4　其他新型显像剂对乳腺癌治疗的评价

4.118F-FES肿瘤显像18F-FES是雌二醇衍生物放射性配体，约70%的原发性乳腺癌病人ER呈阳性。但是约40%的转移性乳腺癌病人中，其不同病灶ER表达情况可能存在非一致性［24］，而且有时对一些转移灶进行活检可能较为困难，有时仅仅根据原发灶的免疫组化结果来决定治疗方案可能会有所偏颇。18F-FES对同一病人进行在体的激素受体功能显像能够更准确地区分不同病灶的激素受体表达情况。在原发及进展性乳腺癌中18F-FES PET/ CT显像已有部分研究，据统计，18F-FES显像预测各病灶的ER表达（ER+）的敏感度及特异度较高，分别为84%和98%［25］。有研究报道，在他莫昔芬及氟维司群等ER抑制治疗前及治疗后分别行FES PET检查，疗效显著者FES摄取明显下降，且治疗有效的病人治疗前的FES SUV显著高于治疗无效者［26］。Humbert等［27］总结了4项共纳入138例转移性乳腺癌病人的研究显示，以治疗前FES显像SUVmax值大于1.5为阈值预测内分泌治疗效果，得到的阳性预测值及阴性预测值分别为65%和88%。对ER阳性的病人，治疗前FES低摄取预示着对内分泌治疗不敏感。Kruchten等［28］对19例乳腺癌病人的255个病灶进行内分泌治疗前FES PET检查，以SUVmax值大于1.5为阈值，阳性预测值及阴性预测值分别为60% 和80%。在FES PET的监测下，可以更准确地评价内分泌治疗的效果，避免了因治疗无效而造成的非必要性经济负担和长期用药带来的不良反应。

4.2细胞乏氧显像肿瘤的乏氧机制是肿瘤的重要生物学特性之一，它不仅与肿瘤的侵袭性相关，而且对肿瘤细胞对放化疗的敏感性有重要提示作用。已有新型分子显像剂，如1-H-1-（3-［18F］氟-2-羟基丙基）-2-硝基咪唑（18F-FMISO）显像能够可靠提示肿瘤的乏氧区域信息［29］。Cheng等［30］对20例ER阳性的病人共计45个病灶在治疗前后分别行18FFDG与18F-FMISO检查，研究显示治疗前FDG摄取与疗效无关，而治疗前的FMISO浓聚程度与3个月后的来曲唑治疗疗效相关，治疗前注射18F-FMISO 4 h的SUVmax＞1.2预示肿瘤进展的阳性预测值为88%。以18F-FMISO为代表的肿瘤乏氧显像作为无创的新型分子探针在乳腺癌疗效评价方面可能有较好的应用前景。

4.3细胞增殖显像恶性肿瘤细胞的转化机制起始于DNA合成的启动，18F标记的胸苷如3'-脱氧-3'-18F氟代胸苷（18F-FLT）可用于评估肿瘤细胞DNA合成，比18F-FDG更直接反映细胞增殖活性。由于细胞毒性化疗对肿瘤细胞分裂的影响早于对细胞糖代谢的影响，因此该增殖显像剂能更好地反映化疗的早期效果。另外，18F-FLT在炎性病灶中摄取程度较低，因此对于18F-FDG无法鉴别的炎性病灶，应用18F-FLT显像能够更准确地判断疗效［31］。Contractor等［32］报道了FLT PET/CT在多西他赛化疗1～2疗程后可以预测化疗效果，第3个周期的PET/ CT上FLT较基线的摄取变化与治疗过程中肿瘤细胞的减低率有良好的相关性。采用FLT的NAC治疗研究由于样本量较小，FLT的评价效果仍然颇有争议。Woolf等［33］对20例乳癌病人的研究显示，治疗前的FLT摄取程度与ki67显著相关（P=0.006），但在第1个NAC疗程后FLT的摄取变化无法预测pCR。但一项多中心临床试验对51例乳腺癌病人研究显示，经过NAC第1个疗程后，FLT PET/CT对pCR的预测效果显著［34］。该方面工作需要更多、更大规模的临床试验证实。

4.4Her-2/neu显像Her-2/neu是表皮生长因子受体家族成员之一，在20%～30%的乳腺癌中可过度表达，目前已研制出能与之特异结合的基因工程抗体受体显像剂如89Zr标记的曲妥珠单抗。新近的一项临床试验采用该类特异性抗体受体显像剂预测Her-2阳性的乳腺癌病人对曲妥珠单抗的疗效反应，证实了89Zr标记的曲妥珠单抗是其疗效预测的可靠标志物［35］。

5　总结

PET/CT提供的代谢信息可以用于早期评价化疗疗效（NAC及解救治疗）。治疗过程中早期的18FFDG PET/CT显像可以较早地预测最终的疗效。但是由于乳腺癌肿瘤的异质性，许多后续研究发现需要针对不同的病理类型进行分组以分别评判治疗效果。在乳腺癌各亚组的疗效评价中，FDG PET/CT 对Her-2阳性的病人评价似乎更有优势，对luminal型病人的生存分析也是一种有效标志物。近年来，许多前瞻性临床研究试图对3种常见乳腺癌亚型建立检查时间及结果的标准，也有部分根据PET/CT结果进行治疗策略调整的前瞻性临床试验证实病人可从中获益。而在复发/转移性乳腺癌中，越来越多的研究证明FDG PET/CT在对转移灶，特别是骨转移治疗中的早期疗效评价较传统影像检查更有优势，但需要建立更可信的参考标准。此外，许多新型分子显像剂的出现也有助于临床医师针对病人制定个体化治疗方案。该技术未来或有更大的发展空间。

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The role of PET/CT in monitering the treatment effect of breast cancer

GUO Cui，CHEN Yumei，TONG Linjun，LIU Jianjun，HUANG Gang.Department of Clinical Nuclear Medcine，Renji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200127，China