非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌研究进展

徐燕华 欧强



非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌研究进展

徐燕华 欧强

随着肥胖和糖尿病(DM)的增加，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发病率也逐渐升高。NAFLD疾病谱主要包括单纯性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化及肝细胞癌。目前，NAFLD被认为是世界范围内引起肝病的第一位病因[1]。单纯性非酒精性脂肪肝通常病情稳定，预后良好，但仍有高达25%NAFLD患者会进展为NASH。有相关证据表明，NASH与肝细胞癌(HCC)之间关系密切[2.3]。

一、NASH和HCC的关系

乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精性肝病及其他慢性肝脏疾病是以往HCC的主要潜在病因[4]。目前NAFLD正随着肥胖、糖尿病和代谢综合征发病率增加而增多，并成为慢性肝病的主要病因。数据表明，美国肥胖和糖尿病人群中有2/3患有NAFLD[5]，2%～5%的人患者NASH，20%的NASH患者会发展为肝硬化[6]。Ascha等[7]对510例肝硬化患者进行了长达3.2年的随访，发现NASH相关性肝硬化肝癌发生率为2.6%，而丙肝相关肝硬化肝癌发生率为4%。研究表明，NASH相关性肝硬化患者发展为肝癌的风险与丙肝后肝硬化患者相似。虽然肝硬化是引起肝癌的主要原因之一，但有研究发现NAFLD可以越过肝硬化阶段直接发展为肝细胞癌[8]。

二、NASH相关HCC的危险因素

(一)NASH及其肝硬化 研究显示，发达国家中50%的原发性肝癌是由HCV感染所致，15%～50%是由原因不明的肝硬化导致[4.9]。有证据表明这些原因不明的肝硬化可能是NASH相关性肝硬化[9.10]。依据如下： NASH相关性HCC患者行肝移植术后发生糖尿病和肥胖几率较高[11]。原因不明的肝硬化患者也有较高的几率发生肥胖和糖尿病等。 原因不明的肝硬化患者行肝移植术后2年有25.4%的患者发生了NAFLD，15.7%的患者发生了NASH[12]。

肝硬化是肝癌发展的一个主要危险因素。Yasui等[13]在日本的一项多中心回顾性研究中对19例经组织学证实从NASH进展至HCC的患者进行了长达3.8年的随访，将其诊断NASH和HCC时的肝脏组织进行比较，其中86%脂肪变性的程度没有变化，但HCC阶段肝纤维化程度明显进展。由此推测肝纤维化是NASH进展到HCC的一个显着的危险因素。最近有研究指出，高达50%的NASH相关HCC没有肝硬化基础[14,15]。病理研究证实54%的单纯性脂肪肝和15%NASH发生HCC时没有任何肝硬化[16]。在另一项回顾性研究中发现，只有53%的NASH相关性HCC患者中发现肝硬化，远小于其他原因引起的肝癌中肝硬化的比例(90%)[17]。因此，NASH很可能是HCC一个独立的危险因素。

(二)代谢综合征 NAFLD是代谢综合征累及肝脏的病理表现。NAFLD继发肝癌的患者通常合并两种或两种以上的代谢性疾病，最常见的是胰岛素抵抗(IR)。一组纳入54例NAFLD相关HCC的回顾性分析发现，患者合并糖尿病、高血压和高脂血症分别有59%、44%和26%，75%存在肝硬化[18]。NAFLD患者并存代谢紊乱的组分越多，其并发NASH和肝硬化的可能性越大，亦可增加糖尿病和心血管疾病的发病率。因此，对NAFLD的患者需评估胰岛素抵抗及糖脂代谢状况。

(三)肥胖 肥胖不仅是肝癌发生的独立危险因素，也是许多其他恶性肿瘤发生的重要危险因素。Calle等[19]对90万美国人随访16年的队列研究发现，体重指数(BMI)≥35 kg/m2的男性和女性的肝癌发生率是BMI正常BMI的4.52倍和1.68倍。一项包括7个队列研究的Meta分析发现，相对于正常BMI，超重和肥胖的患者HCC发生的风险分别增加了17%和89%。来自美国、丹麦和韩国等[20]的研究发现，肥胖使肝癌的发生率增加了1.5～4倍，肥胖程度越重，患者HCC的风险越高。Ohki等[21]发现，NASH相关HCC的患者行手术及射频消融治疗后，高内脏脂肪面积(男性> 130 cm2，女性> 90 cm2)的患者肝癌复发率为75%，而低内脏脂肪面积的患者肝癌复发率为45%。

肥胖可刺激慢性炎症反应，瘦素含量显著升高，瘦素参与NAFLD及NASH的发生与发展，促使机体发生IR及肝脂肪变，也促炎性反应、促血管生成和纤维生成，增加I型前胶原、TGF-β1及肝星状细胞(HSC)平滑肌肌动蛋白的表达，从而导致肝纤维化的发生发展[22]。NASH患者的血清瘦素水平较高，并与肝纤维化的严重程度相关。瘦素还通过低氧诱导因子-1诱导血管内皮生长因子(VEGF)产生新生血管，促进肝纤维化进展为肝硬化，这些都表明瘦素在肝纤维化形成中的重要作用。瘦素参与NASH相关性肝细胞癌作用已有相关的证据，有研究显示瘦素在肝细胞癌的细胞增殖与抗凋亡的作用是通过JAK激酶-2连接的信号转导通路上调细胞周期D1的基因与蛋白，下调Bax而达成的[23]。

(四)糖尿病(DM)和胰岛素抵抗(IR) 有研究发现2型糖尿病可以增加肝癌的发生率，无论是否合并肝炎病毒感染或肥胖，糖尿病男性和女性发生HCC的风险分别增加了1.4倍和2.26倍，表明糖尿病是HCC的独立的危险因素[20]。同时也有研究发现，伴有糖尿病的NAFLD患者发展为肝硬化、HCC的概率要明显高于没有糖尿病的患者[24]。

高胰岛素血症时胰岛素样生长因子-1(IGF-1)及胰岛素受体底物-1(ISR-1)上调，IGF-1通过细胞增殖及细胞凋亡的抑制以刺激肝细胞生长，可明显激活MAPK通路，增加原癌基因c-fos及c-jun的表达以促癌生成。ISR-1介导细胞因子转导通路上调，其激活可引起MAPK表达及Wntcatenin信号转导通路级联反应。这两种胰岛素介导的因子都参与NASH肝硬化和肝细胞癌生成[25]。糖尿病患者的胰岛素抵抗导致游离脂肪酸和促炎性细胞因子释放增多，包括肿瘤坏死因子(TNF-α)、瘦素、白细胞介素-6(IL-6)，以及氧自由基，这些因子促使肝脏脂肪沉积和炎症[9,19]。

TNF-α可通过激活核转录因子κB(NF-κB)炎症通路，c-Jun氨基末端激酶(JNK)，mTOR信号通路[26,27]促进肿瘤发生。TNF-α和IL-6可激活STAT3途径加速肝细胞癌的发展[28]。组织学分析显示，肝癌组织标本70%染色为磷酸化JNK阳性，提示其在肿瘤发展中的作用[29]。

(五)肝脏铁沉积 肝脏铁储存增加是促进NASH进展为肝癌的重要的危险因素[30]。NAFLD患者体内铁代谢失调，肝吸收铁离子增加，可使过量的铁沉积驱动氧化应激，导致铁催化氧自由基的产生。这些氧自由基导致肝纤维化、肝硬化和肝癌。Sorrentino等[30]纳入51例NASH-肝硬化相关HCC和102例年龄、性别相匹配的NASH-肝硬化非HCC患者，经多因素分析发现，HCC患者肝窦铁沉积比对照组明显增加，提示铁沉积是NASH相关肝硬化患者HCC发生的危险因素。

(六)酒精 Ascha等[7]发现饮酒是引起NASH肝硬化甚至HCC的危险因素之一。即使少量饮酒也可能增加NASH肝硬化进展至HCC的风险。有饮酒史的NASH患者与从不饮酒的NASH患者相比，发生HCC的比率高出3.6倍。

三、诊断及治疗

随着肥胖和代谢综合征的增多，NASH的发病率呈上升趋势，与NASH相关的肝硬化、HCC的发生率也随之升高。NASH相关HCC的危险因素有很多，多种因素间存在相互影响，协同作用。对于伴有肥胖、糖尿病、肝纤维化及肝硬化等有多个危险因素的NASH患者，理论上患HCC的风险更高，应进行严密的观察。

改变生活方式是治疗NAFLD的一线措施[31]。通过合理膳食、节制饮酒、增加运动、控制体重、治疗糖尿病及脂质代谢等疾病，避免肝毒性药物等措施，可使早期NAFLD得到改善。因此，加强对NAFLD的监控，减少NASH的发生，对HCC的危险因素进行监测，可能会最大限度地减少肝脏疾病和肝癌的发生。

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(本文编辑：张苗)

200235 上海市第八人民医院感染科

欧强，Email：ouqiang76@163.com

2016-09-12)