特发性肺含铁血黄素沉着症的中西医研究进展

马韩铮　王雪峰



特发性肺含铁血黄素沉着症的中西医研究进展

马韩铮1王雪峰2

特发性肺含铁血黄素沉着症(IdiopathicPulmonaryHemosiderosis，IPH)是一组较少见的肺泡毛细血管出血性疾病，其主要特征为肺间质内含铁血黄素沉着，该病好发于儿童，死亡率较高，免疫抑制疗法为其目前主要治疗方法。从现代医学及传统医学两方面对IPH的病因、发病机制、诊治进展进行相关综述，旨在为中西医结合诊治IPH提供临床思路及研究方向。

特发性肺含铁血黄素沉着症；儿童；中西医；综述

特发性肺含铁血黄素沉着症(IdiopathicPulmonaryHemosiderosis，IPH)是一组肺泡毛细血管出血性疾病，以大量含铁血黄素积累于肺内为特征，多见于儿童[1]。贫血、咯血及肺浸润的三联征为本病典型临床表现[2]。该病在儿童发病早期多缺乏呼吸道症状，而表现为不能解释的缺铁性贫血，正是由于其早期缺乏特异性临床表现及本病的低发病率，造成了该病在临床极易被误诊。IPH患儿往往死亡率较高，且存活者常伴有不同程度肺功能损害。随着近年来对IPH治疗经验的不断累积，其生存率较前已有所提升。本文就近年来中西医在IPH研究方面的研究进展综述如下。

1　现代医学对IPH的认识及治疗进展

1.1IPH的流行病学1864年Virchow首选报道了该病，当时被称作特发性肺褐色硬变综合征。1931年Ceelen将该病临床特征总结为弥漫性肺浸润，缺铁性贫血，痰、胃液、肺泡灌洗液或肺组织内有含铁血黄素巨噬细胞。1960年，吴桂兰在《中华儿科杂志》报道了我国第一例IPH[3]。此后，我国报道病例存在北方儿童居多，南方儿童居少现象[4]。中东地区直至2000年才报道首例该病患儿[5]。国外文献报道本病的年发病率约为0.24/万～1.23/万，且常好发于10岁以下儿童，男女患病率在儿童期并无明显性别差异[6]。本病多数皆为散发，也有同胞兄弟共同发病的报道，提示该病可能与常染色的隐性遗传有关[7]，然而目前为止，尚未发现与本病相关的候选致病基因。

1.2IPH的病因及发病机制研究

1.2.1病因IPH的病因目前尚未明确，部分患儿中发现存在牛奶不耐受现象，提示本病的发生可能与患儿饮用牛奶后机体产生的过敏反应有关。另有报道称IPH的发病与麦麸过敏、季节(冬春二季)相关，但都缺乏确切证据。国外一文献报道，吸入植物性变应原后可能会导致该病症的复发[8]。在李燕报道的儿童特发性肺含铁血黄素沉着症84 例临床分析中有56%患儿均来自农村，虽未提供明确的有机磷农药或花粉接触史，但仍提示研究者应关注吸入性变应原对气道的影响[8]。居住环境的污染，尤其是水源污染，可能与IPH的发生有一定关系。据Montana等调查发现，在10名患有肺出血的婴儿中，其居住环境均存在有不同程度的水污染，5名患儿在症状缓解后又回到原居住地，结果再次出现肺出血及含铁血黄素沉着。研究人员发现，一种名为S.chartarum的霉菌可存在于被污染水源中，而其产生的溶血霉素和过敏蛋白可参与到IPH的发病过程中[9]。

1.2.2发病机制在IPH的发病中，免疫因素起着重要作用。研究发现，在生存期超过10年的IPH患儿中，约25%患者于日后相继发生了自身免疫性疾病，如溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、幼年特发性关节炎等[10]。在李燕报道的84例IPH患儿中，出现T细胞亚群异常者26例，出现免疫球蛋白异常者21例， 1例患儿同时患有甲状腺功能亢进症，另有1例患儿提供了牛乳过敏史，此外，部分病例存在Coomb试验及抗核抗体阳性[8]。而临床上很多IPH病例经用肾上腺皮质激素或免疫抑制剂治疗有效亦可证明本病的发生可能与免疫功能异常相关。目前多数学者主张，肺泡自身免疫性损伤由抗原抗体复合物介导，肺泡毛细血管因此通透性增加，继而肺小血管出血而形成IPH。虽然在IPH患者的血清中发现了循环免疫复合物的存在，但迄今仍未找到其损伤肺泡毛细血管基底膜的证据，同时也未发现IPH患者存在IgA沉积于肺泡基底膜的依据。因此，由血管内膜抗体与肺泡基底膜抗原相互作用或IgA导致的肺泡损伤假说尚不能成立。对此，Tedeschi等[11]则认为造成IPH患者免疫系统激活导致其肺泡损伤的可能并不是免疫球蛋白，而是某种细胞因子。

早在1996年，Torres等就观察到了1例牛乳不耐受的IPH患儿在进食牛奶后导致其机体组胺及嗜酸细胞阳离子蛋白的释放，故而推测牛乳喂养能促使患儿的致敏T细胞释放细胞因子，同时被激活的嗜碱性粒细胞也释放了活性介质从而引发一系列反应，认为在肺泡出血中起一定作用的可能是细胞因子介导机制。2005年Attia等[12]在患者血清中发现抗中性粒细胞浆抗体的存在，提示IPH发病应与血管炎相关。另有学者提出了铁代谢障碍[13]学说，认为在弥漫性肺泡出血现象发生时，大量铁就会在短时间内聚集于肺泡巨噬细胞，细胞浆的铁蛋白因此迅速被饱和，而这时还未被铁蛋白结合的剩余铁就会引发一系列相关细胞氧化性损害。肺泡中沉积的游离铁可将过氧化物及氧化物转化成活性高羟自由基，导致碳水化合物和脂质层蛋白的降解，最终促使肺纤维化的形成，然而该学说并不能解释肺出血的原因。

1.3IPH的诊断及治疗研究IPH的诊断依据主要如下。①反复发作的咳嗽、气促、伴或不伴咯血；②不明原因的小细胞低色素性贫血；③胸片或CT提示弥漫性肺浸润和肺间质的改变；④痰、胃液、肺泡灌洗液中可以找到含铁血黄素；⑤肺组织活检(诊断IPH的金标准)可见含铁血黄素沉积以及不同程度的肺纤维化；⑥排除其他原因引起的肺出血，如系统性红斑狼疮、肺结核、支气管扩张、反复支气管肺炎、支气管异物、血管畸形等。临床上应加强对IPH的早期诊断，以避免滥用抗生素和反复大量输血造成的危害。肺泡灌洗液检查的阳性率要高于痰液检查，对疑难病例建议行纤支镜进行确诊。

1.3.1肾上腺皮质激素作为治疗IPH的首选药物，肾上腺皮质激素主要通过抑制抗原抗体反应，抑制巨噬细胞进入炎症区域和其吞噬作用，从而改善毛细血管的通透性，起到强大的抗炎及减少肺纤维化作用。临床上一般急性期可使用大剂量以控制病情，通常选用泼尼松1～2mg/(kg.d)口服，在症状完全缓解后2～3周逐步减量，并需维持至少3～6个月[1]。口服激素虽然可以减少急性期的复发率及病死率，但长期服用带来的全身不良反应显然不利于儿童的生长发育，因此国内外有学者主张用雾化吸入激素疗法代替口服疗法。麦贤弟等使用普米克令舒雾化吸入治疗1例IPH患儿，并在2年后对其随访，发现患儿症状缓解，无气促、咯血发作，Hb始终维持在120～130g/L。认为糖皮质激素(ICS)吸入治疗IPH有效且不良作用少，建议在临床推广使用[14]。

1.3.2免疫抑制剂适用于激素治疗效果不佳，病情反复或顽固出血患者。常用药物有环磷酰胺、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、氯喹或羟氯喹等。针对具体病情，可选择单用或与激素联合运用。氯喹或羟氯喹具有耳毒性[15]，使用需谨慎。在运用免疫抑制剂治疗的过程中，机体容易发生骨髓抑制、合并感染、肝肾损害等，因此对于IPH需长期应用者要密切观察。

1.3.3其他疗法丙球可作为肾上腺皮质激素的辅助治疗，同时，也适用于反复、顽固性肺出血IPH患者。国外有报道对出现肺纤维化及肺功能严重损害的晚期病例进行肺移植，但均在术后复发[16]。因此，肺移植对于IPH是否有效有待日后进一步研究。本病急性期建议卧床休息、吸氧或正压通气。牛奶过敏患儿停用乳制品，麦麸过敏者则予无谷胶饮食。镇咳止血，必要时进行输血或血浆置换。严重者还应机械通气。

2　中医学对IPH的认识及治疗进展

2.1中医学对IPH的认识中医古籍中尚未有与本病相对应的明确病名记载，但根据其临床表现，可将其分属于“咳喘”“血证”“虚劳”等不同范畴。由于IPH的发病机理十分复杂，众医家在自己的临床诊治经验中提出了不同的见解。闵伟福[17]认为肺为娇脏，近年来的环境污染及PM2.5指数的上升导致了儿童咳喘的加剧，其发病机制乃邪气困阻于脾，化湿生热，内灼肺络而致血溢脉外，邪气上逆则发为咯血，邪气留着则瘀滞于肺中而日久成积，最终湿热痰瘀相互夹杂为患。病久不愈则及肾，耗伤气血，外不能洒陈荣卫经脉，内不能调和五脏六腑。故治疗当以益肺健脾滋肾、气血并补、滋阴清热为要义。若遇外感风邪致感冒者，法当先祛邪利肺止咳；若为迁延期，则应祛邪与扶正并进，整个治疗过程中主张注重健脾，并结合临床四诊辨证施治。胡天成[18]认为用中药治疗IPH，不仅可以起到扶正祛邪、控制临床症状、提高机体抗病能力、逐步减少激素用量及其不良作用的效果，而且还能通过活血化瘀起到改善肺部微循环，防治肺纤维化进程的功效。智屹惠等[19]认为，肺气虚冷及肺燥阴伤乃本病病机之主要方面，二者夹杂导致了瘀血的最终形成。王瑞耕等[20]认为IPH的慢性期和静止期正是肺纤维化的形成期，而中医理论认为瘀血与痰浊互相交结，导致了弥漫性肺间质纤维化病理产物的形成，且瘀血一旦形成，又将影响气机的宣畅，阴津阳气难以布达，肺失濡润导致肺纤维化症状进一步加重，因此在整个辨证论治过程中都要重视活血化瘀。

2.2中医辨证分型论治IPH目前关于IPH的中医辨证分型及治疗方法缺乏统一标准。胡天成[18]根据患儿就诊时的临床表现分为5型：①湿热郁肺证：方选上焦宣痹汤合千金苇茎汤加减(芦根、薏苡仁、冬瓜子、滑石、枇杷叶、桃仁、射干、黄芩、郁金、炒蒲黄等)。②肺脾湿热证：湿甚于热者方选三仁汤加减(杏仁、白豆蔻、薏苡仁、法半夏、厚朴、通草、淡竹叶、滑石、藿香、黄芩等)；热甚于湿者方宜用泻黄散加减(石膏、防风、栀子、黄芩、藿香、滑石、牡丹皮、苦杏仁、郁金等)。 ③膀胱湿热证：方选黄芩滑石汤加减(黄芩、滑石、大腹皮、白豆蔻、土茯苓、猪苓、通草等)。④脾胃虚弱证：方用当归补血汤合香砂异功散加减(黄芪、当归、太子参、白术、茯苓、藿香、砂仁、陈皮、山楂、建曲等)。⑤肺脾两虚证：方选玉屏风散合异功散加减(黄芪、太子参、当归、丹参、防风、白术、龙骨、牡蛎、郁金、浮小麦等)。⑥气血亏虚证：圣愈汤加减(白芍、阿胶、太子参、黄芪、当归、生地黄、川芎、黄芩等)。李云慧[21]用百合固金汤加减治疗IPH1例，获得良好疗效。王耕瑞等[21]在激素治疗IPH基础上加用方药辨证论治，证属痰瘀互结型患儿方用血府逐瘀汤(当归、生地黄、丹参、红花、枳壳、川芎、赤芍、三棱、桔梗、柴胡、沙参、麦冬、甘草加减)。钱华[22]认为瘀阻则气滞，“气有余便是火”，火热灼伤肺津致使肺阴不足而发为咳嗽、咯血，故早期治疗当予润肺滋阴，化瘀止血为要。可选麦冬、百合、玄参、南北沙参、生地黄等清热生津，润肺滋阴；并用百部、紫菀、款冬花、川贝、甘草等止咳化痰，花蕊石、三七等化瘀止血，更佐仙鹤草、白及、紫珠、牡丹皮等增强其止血功效。而IPH后期易出现继发性缺铁性贫血，可伴随面色苍白、乏力、心悸、气短等症，故治在化瘀止血基础上补益气血，用药可选阿胶，当归、黄芪、黄精、太子参、熟地黄、鸡血藤、 茜草炭、地榆炭等。

3　展望

虽然学界对IPH的病因及发病机制至今尚未完全明了，但从已有文献来看，现代医学在IPH的病因、发病机制认识及其诊治研究方面确实取得了可观的成果。以往认为IPH的预后一般较差，Ohga等在1995年的报道中指出该病的5年生存率为67.1%，多数患儿死于肺出血或呼衰[23]。近年来报道的生存率较前有所提升。李燕在对治疗的34例IPH患儿进行随访，结果死亡12例，存活22例，且发现死亡患儿多有不规则用药史[8]。截止到目前，有关中医药治疗IPH的病例报道不是很多，而从现有相关报道来看，采用中医辨证分型论的方法对IPH各期患儿均已初见成效，在IPH尚无特异性疗法的现有情况下，如何进一步发挥祖国医药优势，建立一套完整的中医诊断标准、证候判定及疗效评价标准治疗本病，降低激素不良作用，逐步提高IPH患儿的近期及远期疗效，改善患儿生存质量、提高患儿存活率，值得引起当代中医同仁们的重视。

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ResearchProgressofIntegratedMedicineonIdiopathicPulmonaryHemosiderosisDisease

MAHanzheng1WANGXuefeng2

(1.GraduateSchool,LiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Liaoning,Shenyang110032,China；2.DepartmentofPediatrics,AffiliatedHospitalofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Liaoning,Shenyang110032,China)

IdiopathicPulmonaryHemosiderosis(IPH)isasetofrelativelyrarealveolarcapillaryhaemorrhagicdisease.Itsmainfeatureispulmonaryinterstitialcontainshemeiron.Thisdiseaseoftenoccursinchildrenwhichhasahighmortalityrate.Atpresent,theprincipaltreatmentmethodisimmunosuppressivetherapy.ThisarticlewouldcarryoutrelatedreviewstartedfromtwoaspectsofChineseandWesternmedicineaboutetiology,pathogenesis,diagnosisandtreatmentprogress,anddesignedtoprovideclinicalthoughtandresearchdirectionthroughcombinedthediagnosisandtreatmentofChineseandWesternmedicine.

IdiopathicPulmonaryHemosiderosis;Children;ChineseandWesternmedicine;Review

1.辽宁中医药大学研究生学院硕士研究生2013级(沈阳 110032)；2.辽宁中医药大学附属医院儿科(沈阳 110032)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.07.072

1003-8914(2016)-07-1049-04

(本文校对：刘言言2015-07-13)