难治性哮喘的研究新进展

卢春亚　张国俊

(郑州大学第一附属医院 呼吸与危重症医学一科　河南 郑州　450052)



·综述·

难治性哮喘的研究新进展

卢春亚张国俊

(郑州大学第一附属医院 呼吸与危重症医学一科河南 郑州450052)

【关键词】难治性哮喘；发病机制；治疗

支气管哮喘是一种异质性疾病，其主要特征是慢性气道炎症，作为一种常见慢性呼吸道疾病，哮喘已成为全球性的健康难题。随着对哮喘的认识和以吸入型糖皮质激素(ICS)、长效β受体激动剂(LABA)为主的吸入治疗在临床的应用，大部分哮喘患者的症状均能得到控制，但不容忽视的是约占哮喘患者5%的难治性哮喘的存在，有文献报道近年来其发病率较前降低，但其急诊就医率、住院率及治疗费用均较轻、中度哮喘明显增加[1]。本文对近年来难治性哮喘的定义、发病机制、临床特征及治疗等方面的最新进展进行归纳综述，以期提高临床医师对难治性哮喘的诊断及处理水平。

1难治性哮喘的定义

目前对于难治性哮喘的定义，国内外标准并不完全统一。难治性哮喘与重度哮喘的定义常常存在混淆或交叉性。2010年难治性哮喘诊断及处理专家共识(简称《共识》)中将难治性哮喘定义为采用两种或更多种的控制药物(包括ICS和LABA)，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘[2]。2014年GINA指南对难治性哮喘定义为在保证用药依从性的基础上，除外诱发加重因素和其他疾病情况下采用第4级治疗方案(即≥2种控制性药物)治疗仍不能达到理想控制的哮喘。但是GINA对诊断难治性哮喘的治疗疗程没有进行说明。2014年ERS/ATS工作组制订了重度哮喘(≥6岁)的定义：在过去1 a内需要GINA 4～5级治疗方案或全身应用激素以防止变成未控制哮喘，或在上述治疗下仍表现为未控制哮喘，且需满足上述治疗时间≥50%[3]。由此可见，难治性哮喘定义核心是强调其临床治疗反应差，同时，难治性哮喘与重症哮喘定义上存在交叉性，上述定义主要是针对其对临床治疗反应程度的定义。

2难治性哮喘的发病机制

难治性哮喘的发病机制复杂，糖皮质激素抵抗、气道炎症、气道重构、微生物感染、上气道病变等原因可能在难治性哮喘的发生中起到一定作用。

2.1糖皮质激素抵抗支气管哮喘的基本特征为气道炎症及气道高反应性，糖皮质激素的抗炎、抗过敏作用使其成为哮喘的基础治疗药物。难治性哮喘定义突出对临床药物治疗反应差，激素抵抗被认为是难治性哮喘的重要发病机制之一。目前的研究显示激素抵抗包含众多分子机制，由多种细胞因子及传导通路参与，有学者认为信号传导通路异常导致气道平滑肌细胞对糖皮质激素敏感性降低为难治性哮喘患者糖皮质激素抵抗的主要原因[4]。朱莹然等[5]认为，激素抵抗还可能与转录因子过度活化、调节性T细胞的水平变化、P糖蛋白表达增多、巨噬细胞游走抑制因子的存在等多种因素相关。但激素抵抗的具体机制复杂，还需更多的研究。

2.2气道炎症及气道重塑气道炎症反应与多种细胞因子相关。部分研究表明，在难治性哮喘中，Th1/Th2失衡与气道持续炎症、气道重塑相关联，并发挥重要作用[6]。TNF-α在难治性哮喘中较轻中度哮喘表达水平升高，且其水平与嗜酸性粒细胞数量及肺功能有相关性，可能增加了难治性哮喘患者的治疗难度[7]。在难治性哮喘患者的气道内还发现有更多的中性粒细胞浸润。气管壁水肿、新生血管形成、炎细胞浸润、基底膜增厚、平滑肌细胞增生、腺体肥大等均可引起气道重塑。Royce等[8]认为气道上皮细胞反复损伤及修复在气道重塑中起到了重要作用，且存在多种细胞因子参与，气道可因此狭窄，并出现不完全可逆的气流受限，使哮喘患者对临床治疗反应减弱。

2.3细菌定植、感染有文献报道，儿童时期气道细菌定植是哮喘发生的危险因素之一，哮喘患者和非哮喘患者的肺内微生物组成不同，且有些差异可能导致了哮喘严重程度、对激素反应的不同[9]。气道菌群可通过直接作用于难治性哮喘患者气道黏膜引起气道高反应性，亦或影响糖皮质激素的代谢途径进而影响应用糖皮质激治疗的效果，从而在其发生中起到关键作用[10]。

2.4环境因素及并存疾病在难治性哮喘的诊断及可能的危险因素中，亦应注意到并尽可能纠正、避免可能触发哮喘加重的因素，包括职业因素、变应原、药物(非甾体药物、β受体阻滞药等)、吸烟、相关疾病(肥胖、胃食管反流病、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、鼻窦炎等)、应激等因素[11-12]。有学者认为，在难治性哮喘的诊断及治疗过程中，耳鼻喉科专科医师的参与是很有必要的[13]。

2.5精神心理因素不良的心理因素是哮喘急性发作及降低临床疗效的重要原因之一。有研究表明哮喘患者常因反复发作的胸闷、喘息或咳嗽等症状合并紧张、焦虑、抑郁等负性情绪[14]，同时存在心理异常问题的患者哮喘的严重程度更高，部分文献表明哮喘的发生与先前存在的精神心理异常存在相关性[15]，这表明哮喘的发作与精神因素相关且二者相互影响，良好的心理状态有助于哮喘的控制。

2.6患者依从性依从性差及吸入装置的不正确使用是哮喘未得到控制的两个最常见的原因[16-17]。而这部分患者并不属于难治性哮喘范畴，所以详细分析判断所有难控制哮喘患者的依从性如何及吸入器的使用方法与否非常重要。有研究表明，通过施加一系列促进患者依从性的综合干预措施可提高哮喘患者的依从性及健康预后[18]。

3难治性哮喘的临床特征

因支气管哮喘是一种异质性疾病，目前依据哮喘不同的统计学特征、临床表现、病理生理学特征可将哮喘分为不同的表型，包括过敏表型、非过敏表型、迟发性表型、持续气流受限表型、肥胖表型等[19]。虽然在部分重症患者中根据哮喘不同表型可采取一些针对性治疗措施，但目前为止，并没有研究发现哮喘的病理特征与临床表现、治疗反应的相关性。《共识》认为，难治性哮喘可分为3种不同的临床表现类型，即激素依赖性/抵抗性哮喘、脆性哮喘、致死性哮喘[2]。

4难治性哮喘的治疗

目前难治性哮喘的治疗方法有以吸入激素为主的常规联合治疗、抗IgE单克隆抗体治疗、肿瘤坏死因子受体拮抗剂(TNFα)及其他生物制剂治疗、免疫抑制剂治疗、支气管热成形术、大环内酯类药物、利多卡因、硫酸镁等药物治疗。

4.1以吸入激素为主的联合治疗难治性哮喘患者常需要同时应用大剂量ICS、LABA、茶碱缓释片、白三烯调节剂等药物进行综合治疗，短效β受体激动剂应作为按需使用药物，但哮喘往往得不到良好控制[20]。对于慢性未控制和急性加重的患者、虽给予大剂量ICS维持治疗仍有频繁发作的哮喘患者常需给予口服或静脉应用糖皮质激素，推荐泼尼松片30～40 mg/d[2]。

4.2抗IgE单克隆抗体抗IgE单体(奥马珠单抗)可阻断游离IgE与其效应细胞表面受体的结合，是一种重组鼠抗人的单克隆抗体[21]。多项研究表明奥马珠单抗治疗可以显著改善血清IgE明显增加的重度哮喘患者的症状，减少激素用量、急性加重次数及住院率[22]。抗IgE单体在2006年被明确写入GINA指南，可作为难治性哮喘的治疗方法之一。但该药在总IgE正常的患者中使用未见明显疗效，而且该药价格昂贵，临床应用时间较短，其安全性及远期疗效还有待进一步验证。

4.3其他生物制剂已有Ⅲ期临床试验证实抗IL-5单克隆抗体可有效降低痰液及血液中的嗜酸粒细胞数目并抑制其炎症反应，降低哮喘发作次数，减少口服激素用量[23]；TNF-α是一种多功能的炎症因子，它在维持气道的高反应性及促进中性粒细胞的抗炎反应中起一定的作用，在哮喘患者中TNF-α及其受体水平均升高[24]，研究表明TNF-α抑制剂治疗可减少哮喘急性加重[25]。但其安全性尚需长期观察，在临床上的应用尚有一定的争论。目前尚有一些新疗法在研究中，如IL-4R拮抗剂、内皮素1拮抗剂、血管细胞黏附因子拮抗剂等。该类药物应用前提均是气道炎症反应的病理生理学基础及血清中炎性介质标志物水平检测，虽具有良好的应用前景，但临床应用仍应具有批判性，其安全性及有效性仍需进行大规模的临床试验来验证[26]。

4.4免疫抑制剂免疫抑制剂(如环孢素A、甲氨蝶呤)等可以干扰T细胞的传递通道，抑制其功能，并对嗜酸性粒细胞、肥大细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞等免疫效应细胞有较强抑制作用，对于哮喘症状的控制和生活质量的提高有效[27]。但由于缺乏严谨的大规模随机对照试验，免疫抑制剂的疗效和安全性仍存在质疑，一般不作为常规治疗方式。

4.5大环内酯类抗生素有临床试验提示，大环内酯类抗生素(阿奇霉素、克拉霉素等)可降低难治性哮喘患者的气道炎症[28]。一项随机对照试验验表明克拉霉素能够降低吸烟暴露小鼠的气道炎症反应[29]，该试验结果可能为吸烟或既往吸烟的难治性哮喘患者应用克拉霉素提供依据。

4.6支气管热成形术(bronchial thermoplasty，BT)支气管热成形术是一种支气管镜下治疗手段，通过射频消融气道平滑肌来治疗难治性哮喘。前文提到，气道平滑肌在气道重塑的发生发展中起重要作用，研究显示，通过BT治疗的哮喘患者气道内平滑肌数量较前减少，气道反应性亦有下降，该治疗可改善第一秒用力呼气容积和最大呼气流量，以及改善患者无症状天数百分比、症状的严重程度和哮喘生活质量问卷调查[30]。BT的远期疗效及安全性已逐渐得到肯定[31]。随着BT技术的成熟，预期其在难治性哮喘患者气道重塑的治疗方面具有良好的应用前景。

4.7其他治疗方法关于“利多卡因、硫酸镁、多巴胺、硝酸甘油”等药物及无创通气技术治疗难治性哮喘的临床研究亦有不少文章发表[32-33]，虽然有大部分研究均得出了应用其方法治疗难治性哮喘可使患者获益的结果，且不良反应轻微，但这些非常规的治疗研究方法的有效性循证医学证据并不充分，尚有待进一步研究证实。

5小结与展望

难治性哮喘虽然发病率较低，但其临床治疗难度大，住院率及病死率高，住院费用高，值得临床医师及研究人员关注。难治性哮喘的定义及表型研究还需要深入的研究，哮喘是一种异质性疾病，尤其对难治性哮喘，其治疗更需尽量个体化，在常规联合治疗的基础上，新型治疗手段如支气管热成形术、抗IgE单克隆抗体等应用已逐渐增多且获得较好的临床疗效，但对于这一难治性疾病的机制及治疗手段的研究仍任重而道远，更明确的病因研究及对因治疗方法仍需探索。

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(收稿日期：2015-10-28)

【中图分类号】R 562.2

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.04.033