2型糖尿病应用磺脲类药物的脑血管风险研究

张震宇 彭 琪

2型糖尿病应用磺脲类药物的脑血管风险研究

张震宇 彭 琪

目的探讨2型糖尿病患者应用磺脲类药物对脑中风发生率的影响。方法180例2型糖尿病患者分为2组，磺脲类组和非磺脲类组，其中非磺脲类组又分为两个亚组:非磺脲类药物组及胰岛素治疗组，比较脑中风及低血糖发生率。结果脑中风发生率磺脲类组与胰岛素治疗组比较(28%vs12%)，差异具有统计学意义(P＜0.05);磺脲类组与非磺脲类药物组比较(28%vs30%)，差异无统计学意义(P＞0.05)。低血糖发生率磺脲类组与胰岛素治疗组比较(12%VS6%)，差异具有统计学意义(P＜0.05);磺脲类组与非磺脲类药物组比较(12%vs11%)，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论相对胰岛素治疗，2型糖尿病患者应用磺脲类药物脑中风发生风险升高，可能与其易导致低血糖有关。

2型糖尿病;磺脲类;脑中风

【Author's address】 The Second Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University//Guangzhou Xinhai Hospital，Guangzhou，510300，China

近年来，随着社会的发展和生活方式的改变，2型糖尿病的患病率急剧增长［1］，根据最近的流行病学调查显示，我国的糖尿病发病率已由15年前的0.67%，上升到近年来的3.21%，其中2型糖尿病患者占总数的95%以上。来自世界卫生织(WHO)的数据显示，糖尿病患者心脑血管风险是非糖尿病患者的2～3倍，50%至80%的糖尿病患者最终死于心脑血管并发症［2］，同时许多研究均显示，2型糖尿病是脑缺性疾病的独立危险因素，约20%脑缺血性疾病目前为与糖尿病相关［3］。磺脲类降糖药物是应用最为广泛的口服降糖药。应用罗格列酮与心血管风险的相关性曾引起了对不同降糖药物心血管安全性的担扰［3］。目前美国和欧洲对于新研发降糖药物的评估主要集中在心血管风险的评价，甚至超过了降糖作用的评价［4］，国内的研究也主要集中在磺脲类药物与糖尿病患者心血管风险，对脑血管风险影响仍然极少资料，我们回顾性研究对2013年3月-2015年11月我院住院诊断2型糖尿病患者应用磺脲类药物脑中风发生的风险性，以利于进一步指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究为回顾性研究，所有资料均通过我院电脑数据库进行检索，调取入院诊断为2型糖尿病患者病历(患者诊断符合国际糖尿病联盟标准1999版)，收集本院自2013年3月-2015年11月间病历共236例，排除56例，剩余180例符合入选标准，其中男94例，女86例，根据治疗方案分为2大组:磺脲类组和非磺脲类组，其中非磺脲类组又分为两个亚组:非磺脲类药物组及胰岛素治疗组，磺脲类组常用的磺脲类降糖药有达美康缓释片和亚莫利;非磺脲类药物组主要是非磺脲类胰岛素促分泌剂:瑞格列奈(孚来迪)及双胍类:格华止;胰岛素治疗组的注射药物为:诺和锐30。两组性别、年龄、糖尿病平均病程、高血压、HbA1C、FBG等指标差异均无统计学意义，具有可比性(见表1)。排除标准:①严重肝功能障碍，包括血清丙氨酸氨基转移酶浓度高于正常值，与肾功能异常的上限倍(血清肌酐:132mmol/L);②心脏的严重功能障碍(纽约心脏协会分级:Ⅲ期);③精神病、严重感染、重度贫血、或中性粒细胞减少症;④其他器质性心脏病，包括但不限先天性心脏病、风湿性心脏病和肥厚性心肌病;⑤妊娠或哺乳期;⑥药物过敏;⑦最近有药物滥用。磺脲类组和非磺脲类组两组及两个亚组性别、年龄、糖尿病平均病程、高血压、HbA1C、FBG等指标差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

1.2 方法

比较各组间相关临床指标的差异及住院期间主要项目包括性别、年龄、糖尿病平均病程和用药的情况、是否合并高血压、FBG值、HbA1c值、低血糖发生率以及脑中风发生率等。

表1 各组一般情况比较 ［n(%)，±s］

表1 各组一般情况比较 ［n(%)，±s］

组别 n 性别(男) 年龄/y 糖尿病平均病程/a 高血压 FBG/(mmol·L-1)HbA1c/%磺脲类组 65 35(54) 53.33±17.46 11.62±6.22 40(61)8.6±2.7 8.2±1.8非磺脲类组 115 59(51) 57.25±20.75 13.53±7.25 67(58) 8.4±2.1 8.5±1.9非磺脲类药物组 37 20(54) 54.97±18.29 12.77±6.88 38(57) 7.9±1.8 8.1±1.7胰岛素治疗组 78 39(50) 59.44±23.72 13.87±7.33 29(60)8.3±2.2 8.7±2.1

1.3 统计学处理

本文所有数据均采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，计数资料采用卡方检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 磺脲类组脑中风发生率与非磺脲类组发生率组间差异不具有统计学意义(P＞0.05)，磺脲类组与非磺脲类药物组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但磺脲类组和胰岛素治疗组比较差异具有统计学差异(P＜0.05);见表2。

表2 各组脑中风及低血糖发生率比较 n(%)

2.2 不良反应

磺脲类组和非磺脲类组组间低血糖发生率差异无统计学意义，磺脲类组与胰岛素治疗组低血糖发生率比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)，磺脲类组与非磺脲类药物组低血糖发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

3 讨论

目前，糖尿病已成为我国非传染性慢性疾病中的主要疾病，是严重威胁我国人民健康的常见病及多发病。糖尿病能加促动脉硬化甚至斑块形成，对血管损伤极大，使血管疾病发病率升高，心脑血管意外并发症造成长期卧床、直接或间接死亡非常多见，特别是心肌梗死和脑梗死的高发。磺脲类降糖药物的研发和应用已经有悠久的历史，虽然随着降糖新药不断的研发和上市应用，磺脲类药物作为口服降糖药物所占的比例有所下降，但目前其所占的比例仍占目前治疗的一大部分［5］。近年来的研究所示，2型糖尿病患者应用磺脲类药物是否升高心血管死亡率一直是讨论的焦点。一些研究显示磺脲类苯磺丁脲与心血管死亡率升高相关［6］;然而其他一些研究则得到相反的结果。已经有很多文献报道了2型糖尿病应用磺脲类降糖药物的心血管风险性，目前主要集中在对心脏的影响，二甲双胍联合DPP4抑制剂的心脑血管事件的发生率要高于二甲双胍联合磺脲类药物［7］，很少有文献报道对脑缺血性疾病的关系。本研究进行了关于应用磺脲类药物与脑缺血性病变发生的研究，本研究回顾性对比2型糖尿病患者应用磺脲类药物和对照组之间脑中风事件的发生情况。结果显示2型糖尿病患者应用磺脲类药物组比胰岛素治疗组脑中风发生率高，但和非磺脲类药物组比较差异无统计学差异，这可能和我们样本量少有关。磺脲类药物是一种可以和磺脲受体亚单位结合的ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel，KATP)阻滞剂。KATP［8］是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制。KATP通道能够通过控制胞质中 Ca2+内流等电生理反射从而影响细胞功能的控制和代谢调节。研究显示在全脑和局灶缺血模型中，KATP通道具有神经保护作用［9］。KATP通道主要集中表达在某些区域的神经元、中间神经元和颗粒细胞，而这些区域可以耐受缺血性损伤，尤其是全脑性缺血改变。最近也有研究报道KATP通道对于脑缺血性疾病中神经血管单位具有特殊的作用。由于KATP通道潜在的与神经保护和脑缺血性疾病的相关性，2型糖尿病患者应用磺脲类药物的脑血管预后目前还没有得到一致的结论，尽管本研究结果显示2型糖尿病患者应用磺脲类药物脑中风发生风险升高(和胰岛素治疗组比较差异具有统计学差异)，但由于本研究样本量较少，存在一定局限性。另外，我们的研究发现在低血糖不良反应中，磺脲类组和非磺脲类组两组间低血糖发生率为(12%vs8%)，差异无统计学意义，但磺脲类组和胰岛素治疗组(12%VS6%)比较差异具有统计学意义，这与脑中风发生率比较结果类似，低血糖可能是2型糖尿病患者应用磺脲类药物之后脑中风发生率高的原因。不过，磺脲类组和非磺脲类药物组低血糖发生率比较却没有统计学意义，因此，磺脲类药物所致的低血糖风险是否一定是导致脑中风的重要因素还不能确定，尚有待于进一步分析研究。因此期待更多、更大样本的多中心的临床前瞻性研究的出现，为临床治疗提供科学依据。

［1］AMERICAN DIABETES ASSOCIATION.Diagnosis and classification of diabetes mellitus［J］.Diabetes Care，2004，27(Suppl1): S5-S10.

［2］MORRISH N J，WANG S L，STEVENS L K，et al.Mortality and causes of death in the WHO multinational study of vascular disease in diabetes［J］.Diabetologia，2001，44(Suppl2):S14-S21.

［3］MCGUIRE D K，INZUCCHI S E.New drugs for the treatment of diabetes mellitus- Part I:Thiazolidinediones and their evolving cardiovascular mplications［J］.Circulation，2008，117(3):440-449.

［4］GORE M O，MCGUIRE D K.Cardiovascular disease and type2 diabetes mellitus:regulating glucose and regulating drugs［J］.Curr Cardiol Rep，2009，11(4):258-263.

［5］HIRST J A，FARMER A J，DYAR A，et al.Estimating the effect of sulfonylurea on HbA1c in diabetes:a systematic review and meta-analysis［J］.Diabetologia，2013，56(5):973-984.

［6］LI Y P，HU Y，SYLVIA H.et al.Sulfonylurea Use and Incident Cardiovascular Disease Among Patients With Type2 Diabetes: Prospective Cohort Study Among Women［J］.Diabetes Care，2014，37(11):3106-3113.

［7］马 培，徐焱成，胡 元，等.二甲双胍联合DPP4抑制剂或磺脲类药物疗效与安全性的Meta分析［J］.实用医学杂志，2015，31(10):1688-1691.

［8］ANDREW TINKER，QADEER AZIZ，ALISON THOMAS.The role of ATP-sensitive potassium channels in cellular function and protection in the cardiovascular system［J］.Br J Pharmacol，2014，171(1):12-23.

［9］HIGGINS J，GREEN S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions［M］.Internet Communication，2011，6(12):187-234.

The Influence on the Incidence of Stroke Risk of Type2 Diabetes Patients with Sulfonylurea

ZHANG Zhenyu，PENG Qi

ObjectiveTo probe Influence on the stroke risk of type2 Diabetes patients with sulfonylurea.MethodsA total of180 type2Diabetes patients were enrolled and randomized into group sulfonylurea and group non-sulfonylurea，at the same time group non-sulfonylurea were divided into two subgroup:group non-sulfonylurea medicine and group insulin，and to compare the incidence of stroke and hypoglycemia with one another.ResultsThe incidence of stroke of group sulfonylurea was significantly higher than group insulin(28%VS12%)but Statistical significance was not found between group sulfonylurea and group non-sulfonylurea medicine as well as the incidence of hypoglycemia has the same Statistical results.ConclusionCompare with insulin treatment，the incidence of stroke on type2 diabetes patients with sulfonylurea is higher，which is probably related to higher incidence of hypoglycemia.

Type2 Diabetes;Sulfonylurea;Stroke

R587.2;R977.1+5

:Adoi:10.3969/j.issn.1671-332X.2016.08.034

广东省医学科研基金(编号:A2013305);广东省科技计划项目(编号:2012B061700065)

张震宇 彭琪:广东药科大学附属第二医院//广州新海医院 广东广州 510300