遗传性长QT综合征的药物及器械治疗

刘红彬



遗传性长QT综合征的药物及器械治疗

刘红彬

遗传性长QT综合征(long-QT syndrome，LQTS)以心电图上QT间期延长及其相关的尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes,TdP)为特征，易导致心脏性猝死。它的危险因素有QTc长度、基因型、晕厥史等。LQTS的治疗手段包括β受体阻滞剂治疗、外科心脏左侧交感神经节切除术(LCSD)、心脏起搏治疗以及植入式心律转复除颤器(ICD)治疗。β受体阻滞剂治疗是LQTS治疗的基石；心脏起搏治疗适用于伴有心动过缓的LQTS，可明显降低心脏事件的复发率，但不降低死亡率。对高危的LQTS应植入ICD，皮下ICD并发症较少，值得推广。LCSD技术实用性较差，更适用于ICD植入后频繁电击治疗的患者。

遗传性；长QT综合征；β受体阻滞剂；心脏起搏；植入式心律转复除颤器

遗传性长QT综合征(long-QT syndrome，LQTS)是一种遗传性的心肌复极异常，其特征为QT间期的延长及其相关的致命性室性心律失常——尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes，TdP)。LQTS是编码离子通道的基因突变所导致的，目前已明确有13种基因型，其中LQT1和LQT2两型占90%，LQT3占5%～8%。李翠兰等[1]研究表明，我国出现的LQTS病例以LQT2为主。各种基因型导致心脏性猝死或心脏骤停的机制不在此详述。

LQTS的治疗手段包括：① β受体阻滞剂；② 外科左侧交感神经节切除术(left cardiac sympathetic denervation，LCSD)；③ 心脏起搏治疗；④ 植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)治疗。前两种治疗手段旨在削弱交感神经对心脏的兴奋作用，而这几种治疗方法可以互为补充。例如：大多数经β受体阻滞剂治疗的患者安装了ICD，虽然专家推荐LCSD应在ICD植入前实施[2]，但更为常见的是在ICD术后为虽经药物治疗但仍有频繁电击的患者行LCSD。究竟哪些患者可以单纯应用药物治疗，哪些患者需要LCSD和ICD植入？这仍是临床面临的难题。目前为止，通过对LQTS进行危险分层，以明确哪些患者能真正从ICD植入获益还是很困难的，通常植入与否依赖于医生和患者的主观倾向，而不是循证医学证据。

1　危险分层

心脏事件的发生与QTc间期的长度直接相关[3]，当QTc间期>550 ms时，出现心脏骤停或心脏性猝死的概率是QTc间期<550 ms时的2～4倍[4]。年龄和性别也是影响因素。在儿童期，男孩猝死的概率高于女孩，而到了青春期则相反[5]。

基因突变的位点、离子通道异常活跃以及多种突变的存在有助于进行危险分层。LQT1和LQT2基因型的患者比LQT3有更高的心脏事件的风险，但LQT3的致命风险已然发现有升高的趋势[6]。由于LQT1存在跨膜突变，其危险性较其他基因型提高两倍[7]。在LQT2的患者中，S5-S6胞质环突变者发生心脏事件的风险有逐渐升高的趋势[8]；而女性不论基因突变的位点在哪里都有较高的风险[9]。

欧洲ICD-LQTS注册研究表明，大多数的患者未经β受体阻滞剂治疗，或者在植入ICD之前有心脏骤停发作[10]。注册的233名患者均为LQTS且安装ICD，有28%接受了恰当的电击治疗。可以衡量ICD是否恰当治疗的变量有：植入时年龄<20岁、QTc间期>500 ms、植入前后的心脏停搏等事件。M-FACT积分系统运用临床上容易获得的因素进行危险评估(>10年无ICD治疗事件为-1分；QTc间期<500 ms为0分；500 ms550 ms为2分；植入年龄>20岁为0分；<20岁为1分；之前无心脏停搏史及ICD电击治疗史为0分；反之为1分)。由于基因检测分析需要的时间较长，而且大部分机构不能提供相应的检测，所以其检测结果不作为判断ICD是否需要植入必须考虑的因素。上述研究以此作为评分标准，积分>4分的70%都经过了ICD恰当电击治疗，而评分为0分的几乎无一例经过ICD治疗。

2　长QT综合征的治疗

2.1抗交感肾上腺素治疗

2.1.1β受体阻滞剂治疗β受体阻滞剂治疗是所有LQTS患者的基线治疗，它可以通过有效缩短QT间期、降低来自左侧交感神经节的交感活性、阻断TdP的触发等机制阻止长QT相关性心律失常、晕厥、猝死。只要有较好的药物依从性并且避免服用延长QT间期的药物，LQT1患者就能很好地减少心律失常事件的发生。在针对216例LQT1患者的研究[11]中，未服用β受体阻滞剂治疗时，12%有心脏骤停，73%有心律失常症状；而经过治疗，25%仍然有症状，但随着β受体阻滞剂剂量的增加，致命性心律失常得到控制，年事件发生率降低了70%。其中出现心脏骤停的12例患者中，8例未依从药物治疗，2例坚持服药，还有一例间断服药。因此，治疗依从性差和应用延长QT间期的药物可以导致β受体阻滞剂治疗失败。

所有LQTS患者无论有无症状，都应接受β受体阻滞剂治疗，除非有绝对禁忌证。支气管哮喘的患者也同样可以接受β受体阻滞剂治疗，只要选用选择性β1受体阻滞剂，并小心滴定式增加剂量，就不会使哮喘症状加重，还能减少心律失常的发生。

两种最有效的药物是普萘洛尔和纳多洛尔，在一项382例LQT1或LQT2患者的研究[12]中，普萘洛尔较美托洛尔或纳多洛尔明显缩短QTc间期，更多致命性的心脏事件发生在美托洛尔组。普萘洛尔之所以有效，可能是由于它能够阻断钠通道。纳多洛尔较美托洛尔有更好的作用，是因为它半衰期长，只需每日一次用量，能明显提高药物的依从性，尤其是对于十几岁的未成年人。LQT2患者也可以从β受体阻滞剂治疗中明显获益，但LQT3患者从中获益不是很明显[13]。

2.1.2心脏左侧交感神经节切除术颈交感神经切除涉及左侧星状神经节和前4个胸神经节，导致节前去神经与相关的霍纳综合征。为了防止霍纳综合征，一些外科医生进行高胸椎LCSD，左侧星状神经节的头侧部原封不动。手术是通过一个小的左锁骨下切口进行的，只需30～40 min，在一些中心，LCSD也可以通过微创胸腔镜途径安全地实施。

LCSD可以减少LQTS患者的心脏事件[14]。经β受体阻滞剂治疗但未行ICD植入的部分患者，如有反复发作的晕厥和心脏骤停，建议行LCSD。通常ICD植入经β受体阻滞剂治疗后仍有心脏事件发生的患者，而LCSD更适用于ICD治疗后频繁放电治疗的患者。

一项研究[14]纳入147例高风险LQTS患者，均接受了LCSD，这些患者中99%有症状，并且QT间期平均(563±65)ms，48%的受试者发生心脏骤停、75%有晕厥(尽管均接受了β受体阻滞剂治疗)。行LCSD之后，QT间期平均缩短了39 ms，心脏事件减少了91%。5例患者因ICD频繁放电治疗接受了LCSD，ICD放电治疗次数减少了95%。尽管如此，LCSD仍非猝死高危患者常规推荐的治疗手段，因为其技术实用性较差。

2.2心脏起搏治疗

服用大剂量β受体阻滞剂治疗的患者仍有症状时可给予心脏起搏治疗，尤其是有心动过缓性TdP发生时。目前认为LQT3患者可能在心脏起搏治疗中获益，因为心动过缓会增加心肌复极离散度，从而导致频率依赖性的恶性心律失常。经典的双腔起搏保证了先心房、后心室的收缩顺序，而且纠正了LQTS患者应用大剂量β受体阻滞剂后导致的房室阻滞。心房起搏好于心室起搏，因为后者可引起复极延迟，从而导致QT间期延长及恶性心律失常。心房起搏还可以缩短QT间期、抑制室早触发的TdP。

ACCF/AHA/HRS于2012年给出了LQTS永久起搏治疗的推荐[15]：

Ⅰ类推荐：永久起搏用于持续频率依赖性室速伴或不伴QT间期延长(证据级别C)。

Ⅱa类推荐：永久起搏用于高危的遗传性LQTS患者(证据级别C)。

在一项研究中纳入37例经β受体阻滞剂治疗的患者，其平均QT间期为500 ms；给予平均心率为82 次/min的起搏治疗后，QT间期较基线水平缩短了50 ms。平均随访6.3年，76%的患者无症状，在那些持续接受β受体阻滞剂治疗的患者中，只有24%和17%发生心脏骤停和SCD事件。

李国栋等[16]对45例LQTS并发TdP患者的对照研究表明，美托洛尔联合永久起搏器植入治疗组的总有效率明显高于单纯永久起搏器植入治疗组，而两组治疗后晕厥及心脏事件年发作次数、TdP 发作频率和持续时间以及QTc间期均明显降低。

尽管心脏起搏治疗和β受体阻滞剂治疗均为有效的治疗，但是并不能降低心脏骤停或心脏性猝死的风险，而且当一个患者需要永久起搏时，往往也应该考虑植入ICD。

陈旭华等[17]总结了合并窦性心动过缓的遗传性LQTS患者21例，结果表明，这类患者如果因为各种原因不能植入ICD，那么植入永久起搏器是一个较好的替代方法，但对于QTc间期≥539 ms 的高危患者，只有植入ICD，才能预防心脏性猝死。

2.3植入式心律转复除颤器

2.3.1更新的LQTS患者植入ICD指南2012年ACCF/AHA/HRS更新了LQTS患者植入ICD的指南[15]，① Ⅰ 类指征：ICD治疗用于猝死生还者，猝死原因为室颤、血流动力学不稳定的室速，并有明确的病因，同时排除可逆性的原因。证据级别A多是针对缺血或非缺血性心脏病而言，对于LQTS来说，证据级别为B。② Ⅱ a类指征：尽管口服β受体阻滞剂治疗但仍有晕厥或室速发作的患者，ICD植入可以降低LQTS的心脏性猝死。口服β受体阻滞剂治疗但仍有晕厥史的LQTS患者往往较无晕厥发作患者的心律失常事件发生风险高3.6倍，并与未服用β受体阻滞剂治疗的患者风险相似[18]。③ Ⅱ b类指征：伴有心脏性猝死危险因素的LQTS患者应行ICD植入术，危险因素和危险分层在前面已经讨论过了。

这些推荐与2008年的指南推荐无变化，编写组认为给无症状的LQTS患者预防性植入ICD作用很有限，并且是不恰当的[15]，应当避免低危患者不必要的器械植入。专家共识认为早期ICD植入只适用于伴Jervell-Lange-Nielson综合征的患者，这些患者有较高的恶性心律失常风险[19]。

目前，尚无大型临床试验证实遗传性LQTS植入ICD的有效性。ICD恰当或不恰当放电引起的儿茶酚胺的释放会导致心律失常以及ICD放电的恶性循环，所以ICD均设置了在电击治疗后迅速进行超速起搏以提高心率、缩短QT间期、抑制室性激动所导致的室性心动过速。为患者植入双腔起搏装置后，在大剂量β受体阻滞剂治疗的同时，如果心房起搏频率使QTc间期缩短440 ms，就可以明显减少心脏事件的复发[20]、抑制室性早搏及其导致的TdP。

然而，ICD植入可发生如下并发症：气胸、感染、电极脱位、穿孔、断裂以及不恰当ICD放电治疗导致的心理疾病等。尤其对于儿童和青少年，植入的ICD及电极寿命较短，ICD需要更换、电极需要拔除，这些都有潜在的感染风险。2.3.2皮下ICD与LQTS皮下ICD只需植入皮下电极，降低了发生血管损伤和气胸的风险，而且，如果需要拔除，也较心内膜电极简单和安全，尤其对于喜爱运动和预期寿命很长的年轻人来说是非常有优势的。尽管皮下ICD不能给予抗心动过速起搏，也不能进行抗心动过缓治疗，但是它对于典型临床心律失常如快室速或室颤而不需要抗心动过速起搏治疗的患者来说是非常好的选择。皮下ICD更适合那些尽管接受了最大剂量β受体阻滞剂治疗，但是既无心动过缓，也没有心率依赖性的室速患者[21]。LQTS植入皮下ICD的患者会因为T波过感知出现不恰当电击，但可以通过治疗过程中样本的获得使之降低。

遗传性LQTS的治疗已开展多年，现有的指南是基于专家共识、LQTS的注册登记和小样本家族性基因突变的报道而制定的。遗传性LQTS的治疗具有挑战性，其中涉及多方面的原因：患者的年龄和较大的情感因素的影响、基因型以及基因突变的数量、孕妇、药物的复杂性和延长QT间期的药物的使用等。β受体阻滞剂治疗和避免延长QT间期的药物的使用是治疗的基石。LCSD尽管有效，但受到术者水平的限制。ICD是SCD非常有效的治疗措施，但是也有潜在的风险，植入后，程控及优化可以将ICD不恰当电击的概率降到最低。

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Drug and device therapies of congenital long-QT syndrome

LiuHong-bin

(Department of Cardiology, the Third Hospital of Shijiazhuang, Shijiazhuang Hebei 050011, China)

Congenital long-QT syndrome(LQTS) is characterized by the prolongation of QT interval in ECG and relevant torsade de pointes(TdP), which easily leads to sudden cardiac death. Its risk factors include the length of QTc interval, genotype, medical history of syncope, etc. The treatment of congenital LQTS involves β blockers, surgical left cardiac sympathetic denervation(LCSD), cardiac pacing and implantable cardioverter defibrillators(ICD). β blockers are the first-line treatment for all the LQTS patients. Cardiac pacing therapy is fit for LQTS patients complicating bradycardia, which can significantly reduce the recurrence rate of cardiac events, but not the mortality. High-risk LQTS patients should be implanted with ICD. Less subcutaneous complications of ICD are found and thus the therapy is worthy of being promoted. LCSD is poorly practical and is more suitable for those ICD-implanted patients frequently undergoing electroshock.

heredity; long QT syndrome; β blockers; cardiac pacing; implantable cardioverter defibrillator

050011 河北 石家庄，石家庄市第三医院心内科

刘红彬，主任医师，教授，主要从事心脏起搏电生理学研究，E-mail：13323110522@126.com

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.05.002

2016-08-16)(本文编辑：李政萍)

R541.71

A

2095-9354(2016)05-0309-04