阿德福韦酯联合拉米夫定及单用恩替卡韦对乙肝肝硬化患者的疗效比较

彭思璐， 罗云波， 刘 冰， 徐东伟

(1.四川省绵阳404医院感染科， 四川 绵 阳 621000 2.中央民族大学医院， 北京 海淀区 100081)



阿德福韦酯联合拉米夫定及单用恩替卡韦对乙肝肝硬化患者的疗效比较

彭思璐1， 罗云波1， 刘 冰1， 徐东伟2

(1.四川省绵阳404医院感染科， 四川 绵 阳 621000 2.中央民族大学医院， 北京 海淀区 100081)

【摘 要】目的:研究对比阿德福韦酯联合拉米夫定及单用恩替卡韦治疗乙肝肝硬化患者的疗效差异。方法:选择2011年4月至2015年4月在我院接受治疗的乙肝肝硬化患者96例作为研究对象。根据数字随机表法将患者分成观察组以及对照组各48例，两组患者均给予常规对症治疗和支持治疗，观察组另给予拉米夫定以及阿德福韦酯治疗，对照组给予恩替卡韦治疗，两组疗程为48周，对比两组各时期乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)转阴率及乙型肝炎E抗原(HBeAg)转换率，治疗前后的总胆红素(TBIL)，白蛋白(ALB)、丙氨酸氨转换酶(ALT)及凝血酶原活动度(PTA)等指标水平，以及治疗后的不良反应。结果:两组4~48周后的HBV-DNA转阴率及HBeAg转换率对比，差异均无统计学意义(均P>0.05)。组内比较，两组治疗后的TBIL及ALT水平均显著低于治疗前，PTA水平显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后的不良反应发生率是16.67%(8/ 48)，与对照组的18.75% (9/ 48)对比，差异无统计学意义(P>0.05)。结论:阿德福韦酯联合拉米夫定对乙肝肝硬化患者具有较好的疗效，且安全性较高，值得在临床上推广应用。

【关键词】阿德福韦酯； 拉米夫定； 单用恩替卡韦； 乙肝肝硬化

Comparison of Efficacy Difference of Adefovir Dipivoxil Combined with
Lamivudine and Single Entecavir for Patients with Hepatitis B Liver Cirrhosis

PENG Silu， LUO Yunbo， LIU Bing， et al
(Mianyang 404 Hospital of Mianyang，Mianyang Sichuan 621000，China)

【Abstract】Objective: To cstudy and ompare the efficacy difference of Adefovir dipivoxil combinated with lamivudine and single entecavir for patients with hepatitis B liver cirrhosis. Method: 96 cases from April 2011to April 2015 in our hospital for treatment of hepatitis B cirrhosis were selected as the research objects. According to the random number table method，the patients were divided into two groups: observation group and control group，with 48 cases in each group. Both groups of patients were given conventional symptomatic and supportive treatment. The observation group was given lamivudine and adefovir dipivoxil for treatment，and the control group was treated by entecavir. The course of treatment in both groups was 48 weeks，and then a comparison was made between the two groups about negative rate of HBV-DNA and HBeAg conversion rate in differect periods，the levels of TBIL，ALB，ALT and PTA between before and after treatment，and adverse reactions after treatment. Result: The difference in the negative rate of HBV-DNA and HBeAg conversion rate between the two groups was not statistically significant (P > 0.05). After treatment，the levels of ALT and TBIL in the two groups were much lower than those before treatment，and PTA levels were greatly higher than that before treatment (P < 0.05)，the differences were statistically significant. The incidence of adverse reactions in the observation group was 16.67% (8/48)，compared with 18.75% (9/48) in the control group，the difference was not statistically significant (P > 0.05). Conclusion: Adefovir and lamivudine showed better curative effects and higher safety in the treatment of liver cimhosis. It is worth of popularization in clinical application.

【Key words】Adefovir dipivoxil； Lamivudine； Single entecavir； Hepatitis B liver cirrhosis； Efficacy difference

在临床上，乙肝肝硬化属于一种较为常见的慢性疾病，其是乙肝发展的一个后期阶段，目前抗病毒疗法是治疗此病的唯一有效手段，而核苷类似物药物在临床上应用较为广泛，进口的恩替卡韦具有抗病毒疗效好，耐药屏障高等优点，但其药物价格较高，无法得到广泛应用，寻找疗效和经济价值俱佳的用药方案意义重大[1，2]。鉴于此，本文探讨阿德福韦酯联合拉米夫定对乙肝肝硬化患者的疗效及安全性情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料:选择2011年4月至2015年4月在我院接受治疗的乙肝肝硬化患者96例作为研究对象。纳入标准:①满足2010版的《慢性乙肝防治指南》中的诊断标准[3，4]；②经影像学检查手段证实；③HBVDNA载量超过102拷贝/ mL。排除标准:①非初治患者；②肝癌者；③病历资料数据不全者。根据数字随机表法将患者分成观察组以及对照组各48例，其中观察组有男36例，女12例，年龄45~66岁，平均(48.9±2. 4)岁，病程41~86个月，平均(68.4±12.1)个月。Child -Pugh分级为A级者15例，B级者24例，C级者9例。对照组有男35例，女11例，年龄46~66岁，平均(48.7±2.3)岁，病程42~86个月，平均(68.2±11.9)个月。Child-Pugh分级为A级者13例，B级者25例，C级者10例。两组患者的相关资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2 研究方法:两组患者均给予常规对症治疗和支持治疗，观察组另给予拉米夫定(安徽贝克生物制药有限公司，国药准字:H20103618)，剂量为100mg/ d，阿德福韦酯(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字:H20060666)，剂量为10mg/ d，口服。对照组给予恩替卡韦(百时美施贵宝公司，国药准字: H20052237)，剂量为0.5mg/ d。两组患者均给予48周的治疗。

1.3 观察指标:监测两组患者治疗前后的体征和症状变化，在治疗后的4周、8周、16周及48周通过荧光定量PCR法测定HBV-DNA肝功能。其中HBV-DNA转阴的标准是HBV-DNA值水平低于1×103拷贝数/ mL相关试剂盒产自广州中山大学达安基因股份有限公司。利用日立7600-020全自动生化分析仪监测患者的总胆红素，白蛋白、丙氨酸氨转换酶、凝血酶原活动度的变化，以及不良反应情况。

1.4 统计学方法:通过SPSS17.0统计软件进行统计学分析，其中计数资料比较采用χ2检验，计量资料据(±s)表示，使用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组各时期HBV-DNA转阴率及HBeAg转换率对比:两组4~48周后的HBV-DNA转阴率及HBeAg转换率对比，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组各时期HBV-DNA转阴率及HBeAg转换率对比n(%)

2.2 两组治疗前后的TBIL、ALB、ALT及PTA等指标水平对比:组内比较，两组治疗后的TBIL及ALT水平均显著低于治疗前，PTA水平显著高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较两组治疗前后的TBIL、ALB、ALT及PTA等指标水平，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后的TBIL、ALB、ALT及PTA等指标水平对比(±s)

表2 两组治疗前后的TBIL、ALB、ALT及PTA等指标水平对比(±s)

与治疗前对比，*P<0.05

组别　n　TBIL治疗前 治疗后ALB治疗前 治疗后ALT治疗前 治疗后PTA治疗前 治疗后观察组　48　 272.64±131.35 89.84±26.87*　 33.14±3.05　 34.58±3.31　 261.47±83.66 45.21±11.66*　 46.38±10.87 68.35±12.43*对照组　48　 268.39±142.58 85.24±32.48*　 32.85±3.16　 33.87±3.56　 263.12±85.19 43.85±13.54*　 45.81±11.52 66.84±14.17* t 0.171　0.853　0.516　1.141　0.108　0.594　0.281　0.626 P 0.864　0.396　0.607　0.256　0.914　0.553　0.779　0.533

2.3 两组治疗后的不良反应对比:观察组治疗后的不良反应发生率是16.67%(8/48)，与对照组的18.75%

(9/48)对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组治疗后的不良反应比较n(%)

3 讨 论

乙型肝炎作为在全球范围内的多发型疾病，据统计，乙肝病毒携带者大约为全球总人口的1/3，其对患者的身体健康具有较大的危害。乙肝肝硬化主要是指肝脏受到慢性乙肝病毒的反复损害之后形成的肝纤维化晚期阶段，由于此病患者的预后情况和病毒复制程度有关，给予抗病毒治疗已被公认为治疗乙肝肝硬化的关键。核苷类似物有着强效、迅速以及耐药基因屏障较高等特征，通常是乙肝肝硬化的最佳治疗选择方案，其可长期有效地抑制乙肝病毒复制，致使肝炎不复发，有利于长期稳定地控制病情。恩替卡韦即为一种核苷类似物，其可经过磷酸化过程产生有活性作用的三磷酸盐，并与HBV-DNA聚合酶底物—三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷进行竞争，最终可抑制HBV-DNA复制而发挥治疗效果。但因社会经济的影响，我国长期应用恩替卡韦对乙肝肝硬化进行治疗的依从性较差，鉴于此，本文联合应用阿德福韦酯以及拉米夫定对乙肝肝硬化患者进行治疗，目的在于寻找疗效较好及更加经济的药物治疗方案。

经过分组研究后发现，两组4周后~ 48周后的HBV-DNA转阴率及HBeAg转换率对比，差异均无统计学意义，提示观察组使用的阿德福韦酯以及拉米夫定获得的临床疗效与单用恩替卡韦基本一致。符合Wang H等人[5]的有关报道。在两组的肝功能指标方面的组内比较，两组治疗后的TBIL及ALT水平均显著低于治疗前，PTA水平显著高于治疗前，差异有统计学意义。提示两种治疗方案均可有效地改善患者的肝功能。而在组间比较两组治疗前后的TBIL、ALB、ALT 及PTA等指标水平，差异无统计学意义，这提示观察组治疗方案对乙肝肝硬化患者的肝功能改善及临床症状控制具有较好的作用，同时也表明观察组使用的更加经济的治疗方案应用潜力较大。究其原因，主要是因为阿德福韦酯作为单磷酸腺苷型无环核苷类似物，可在细胞中水解成二磷酸阿德福韦，从而抑制机体内HBV-DNA聚合酶的生物活性。拉米夫定较阿德福韦酯而言起效更快，且其与阿德福韦酯并无交叉变异的位点，将两种药物联用能够明显地降低患者的耐药率，通过协同作用共同增加了治疗疗效。在药物产生的不良反应方面比较，观察组治疗后的不良反应发生率是16.67%(8/48)，与对照组的18.75%(9/48)对比，差异无统计学意义。提示观察组使用的联合治疗方案具有较高的安全性，并不会增加患者的药物不良反应，这也与Zhong JH等[6]的报道基本一致。需要指出的是，阿德福韦酯存在潜在的肾毒性，因此在治疗时仅推荐使用10mg的剂量，剂量如过小则无法获得短期内满意的疗效。

【参考文献】

[1] 汤茂刚.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化患者的疗效观察[J].中华传染病杂志，2011，29 (8):500~502.

[2] Woo HY，Choi JY，Yoon SK，et al.Rescue therapy with adefovir in decompensated liver cirrhosis patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus[J].Clin Mol Hepatol，2014，20 (2):168~176.

[3] 范敏，兰武华，杨庆霞，等.耐阿德福韦酯乙肝肝硬化的治疗研究[J].中华全科医学，2010，8(12):1539~1540.

[4] Liu L，Yan Y，Zhou J，et al. Curative effect of combined lamivudine，adefovir dipivoxil，and stem cell transplantation on decompensated hepatitis B cirrhosis[J].Genet Mol Res，2014，13(4):9336~9342.

[5] Wang H，Ji YY，Yao GB，et al.Two years efficiency of lamivudine and adefovir dipivoxil combined therapy in chronic hepatitis B patients[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17(5):636~643.

[6] Zhong JH，Li le Q，Wu LC，et al.Lamivudine with or without adefovir dipivoxil for postoperative hepatocellular carcinoma [J]. Cochrane Database Syst Rev，2011，7 (12):8713 ~ 8715.

【基金项目】国家自然科学基金资助项目，(编号:81473424)

【文章编号】1006-6233(2016)03-0355-04

【文献标识码】B 【doi】10.3969/ j.issn.1006-6233.2016.03.002