慢性心力衰竭利尿剂抵抗患者应用托伐普坦的疗效分析

刘梅臣，李　帆(广东省蕉岭县人民医院内二科，广东 蕉岭 514100)



·论著·

慢性心力衰竭利尿剂抵抗患者应用托伐普坦的疗效分析

刘梅臣，李帆(广东省蕉岭县人民医院内二科，广东 蕉岭 514100)

[摘要]目的观察托伐普坦治疗慢性心力衰竭伴低钠血症及利尿剂抵抗的疗效，探讨其作用机制。方法收集慢性心力衰竭伴低钠血症及利尿剂抵抗患者60例，随机分为试验组和对照组各30例，试验组给予托伐普坦治疗，对照组给予呋塞米治疗。用药7 d后，观察2组Na+、K+、尿量、血肌酐、6 min步行试验距离、血浆氨基末端脑钠肽前体(N-terminal fragment of pro BNP,Pro-BNP)等指标的变化。结果治疗后对照组轻度、中度和重度低钠血症患者血钠浓度无明显变化，而试验组治疗后轻度、中度和重度低钠血症患者血钠浓度较治疗前明显升高(P<0.05)，治疗后2组差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)；治疗后2组NYHA分级均有降低(P<0.05或<0.01)，但试验组降低更多，治疗后2组差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后试验组Na+、K+、尿量、6 min步行试验距离均较对照组明显增加，血肌酐和Pro-BNP均较对照组明显降低(P<0.01)。结论精氨酸加压素受体拮抗剂托伐普坦治疗慢性心力衰竭伴低钠血症及利尿剂抵抗疗效良好，且早期用药可以达到更好的临床效果。

[关键词]心力衰竭；低钠血症；托伐普坦；利尿剂抵抗

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.03.017

慢性心力衰竭是各种心脏疾病发展至终末期的归宿，也是心脏病患者主要的死亡原因。利尿剂可有效缓解钠水潴留，减轻心脏负荷，是治疗心力衰竭，改善患者泵功能的常规用药。但一部分患者服用利尿剂后，利尿剂效应减弱甚至消失，称为利尿剂抵抗，重症心力衰竭患者利尿剂抵抗的发生率明显增高，同时伴有电解质紊乱、肝肾功能下降等，严重威胁患者的生命健康。低钠血症是发生利尿剂抵抗患者的常见伴随症状，托伐普坦是一种精氨酸加压素V2受体拮抗剂，可增加体内水的排泄，有效升高血钠浓度[1-3]。本研究应用托伐普坦治疗慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗及低钠血症患者，取得了良好疗效，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2013年1月—2014年11月于我院心内科住院治疗的慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗及低钠血症患者60例，美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)分级Ⅲ～Ⅳ级。所有患者均有慢性心力衰竭临床症状，且经常规应用利尿剂后肢体水肿等症状未得到明显缓解，患者的血钠浓度均<135 mmol/L，尿量<800 mL/d。60例患者随机分为2组各30例。试验组男性20例， 女性10例，年龄67～81岁，平均(72.3±5.0)岁；对照组男性18 例，女性12例，年龄66～79岁，平均(73.0±5.7)岁。 2组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

本研究经医院医学伦理委会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2低钠血症的诊断标准血钠浓度≤135 mmol/L。轻度低钠血症：血钠浓度>130～135 mmol /L; 中度低钠血症：血钠浓度>120～130 mmol /L；重度低钠血症：血钠浓度≤120 mmol /L。

1.3治疗2组患者均给予卧床、限制液体入量、强心剂等常规治疗。具体用法: 血管紧张素转换酶抑制剂(依那普利2.5～5 mg,1次/d) /血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(缬沙坦40～80 mg,1次/d)，螺内酯(20 mg,1次/d)，病情稳定后应用美托洛尔(6.25～25 mg,2次/d)，扩血管药物等。另外，对照组使用呋塞米片，试验组使用托伐普坦，治疗周期为7 d。试验组托伐普坦在上午8时口服，服药后24 h测定血钠，根据血钠浓度变化情况调整服药剂量[4]。第1天服用15 mg，24 h后复查血钠浓度增加<5 mmol/L且血钠浓度≤135 mmol/L，则第2天口服30 mg。24 h后再次复查血钠，如仍未达到上述要求，则第3天增加至60 mg。治疗前3 d进行剂量调整，第4～7天维持剂量，不再进行剂量调整。服托伐普坦24 h后复查血钠浓度增加≥5 mmol/L且血钠浓度>135 mmol/L，则维持该剂量。服药24 h后复查血钠超出正常范围上限(145 mmol/L)，暂停服药或该病例退出试验。服药24 h后复查血钠增加速度过快(24 h>12 mmol/L)可减少试验药物，或将患者退出试验。对照组给予呋塞米 10 mg/h，持续泵入12 h。每日监测2组患者尿量、体质量；治疗前后监测肾功能、血浆氨基末端脑钠肽前体(N-terminal fragment of pro BNP,Pro-BNP)、电解质及6 min步行试验距离。

2结果

2.12组治疗前后低钠血症血钠浓度比较治疗前，2组低钠程度均为轻度10例，中度15例，重度5例，治疗前2组血钠浓度差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后对照组轻度、中度和重度低钠血症血钠浓度无明显变化，而试验组轻度、中度和重度低钠血症血钠浓度较治疗前明显升高(P<0.05)，治疗后2组差异有统计学意义(P<0.05或<0.01)。见表1。

表1　2组治疗前后低钠血症血钠浓度比较　±s，mmol/L)

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

2.22组治疗前后NYHA分级变化治疗前2组NYHA分级差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组NYHA分级均有降低(P<0.05或<0.01)，但试验组降低更多，治疗后2组差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表3　2组治疗前后NYHA分级变化　(n=30，例数)

2.32组治疗前后各项指标比较治疗前2组Na+、K+、尿量、血肌酐、6 min步行试验、Pro-BNP差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后试验组Na+、尿量、6 min步行试验距离均较治疗前有明显增加(P<0.05)， K+、血肌酐、Pro-BNP均较治疗前明显下降(P<0.05)；对照组K+、Pro-BNP较治疗前明显下降(P<0.05)；尿量、6 min步行试验距离较治疗前增加(P<0.05)；治疗后2组Na+、K+、尿量、血肌酐、6 min步行试验距离、Pro-BNP差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表32组治疗前后相关指标比较

组别Na+(mmol/L)治疗前治疗后K+(mmol/L)治疗前治疗后尿量(mL/d)治疗前治疗后对照组126.99±0.34127.45±1.024.07±0.413.55±0.12*653.61±18.311751.18±77.59*试验组127.07±0.35137.75±0.29*4.04±0.343.80±0.24*646.37±17.402512.71±90.21*t1.90853.2010.3095.1031.57035.055P0.0610.0000.7590.0000.1220.000组别血肌酐(μmol/L)治疗前治疗后6min步行试验距离(m)治疗前治疗后Pro-BNP(ng/L)治疗前治疗后对照组82.37±4.9184.62±5.08232.06±12.74471.45±13.90*1708.18±349.10821.20±251.02*试验组80.56±4.5578.41±4.32*230.41±12.46566.08±14.44*1670.64±341.43571.38±144.52*t1.4815.1010.50725.8600.4214.724P0.1440.0000.6140.0000.6750.000

*P<0.05与治疗前比较 (配对t检验)

2.4不良反应试验组出现口干3例、口渴感2例、头晕恶心2例，其他未见明显不良反应；对照组无不良反应。试验组不良反应发生率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.822,P=0.016)。

3讨论

慢性心力衰竭时心脏收缩功能减弱，使心排出量明显减少、静脉压升高，进而导致血管加压素分泌增多，从而增加了远曲肾小管对水的重吸收，形成稀释性低钠；且心力衰竭患者长期应用袢利尿剂引起远离袢利尿剂作用部位的远曲小管细胞代偿性肥大，增加肾脏溶质重吸收以及其他适应性机制，从而降低了利尿反应；应用短效利尿剂后出现利尿后钠潴留。以上均是产生利尿剂抵抗的原因[5]。

抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)是一种由下丘脑视上核和室旁核分泌的九肽，在垂体后叶储存并释放，经肾脏和肝脏灭活。精氨酸加压素的生物学作用由其受体介导。精氨酸加压素受体有V1a、V1b and V2。Vla和Vlb受体与磷酸肌醇信号通路有关。V1a受体主要分布在血管平滑肌，激活V1a受体会引起血管收缩[6-8]。V1b受体主要分布在垂体前叶，负责AVP介导的促肾上腺激素的分泌。

V2受体与腺苷酸环化酶信号通路有关。V2受体主要分布在肾脏集合管，主要调节水在原尿和血液间的转运，维持人体体液的平衡。正常人体血液内的精氨酸加压素水平非常低，几乎测不出，在没有精氨酸加压素的情况下，肾脏集合管的内膜是不透水的,多余水分从尿液中排出。当精氨酸加压素存在时，血管加压素与V2受体结合刺激水通道蛋白2合成，使游离水通过内膜孔道进入细胞，最终入血。这样水的重吸收增加了，导致血容量增加及稀释性低钠血症[9-10]。

精氨酸加压素受体拮抗剂被称为“普坦(Vaptan)”类药。2009年5月托伐普坦(Tolvaptan，商品名为Samsca、苏麦卡)获得美国食品和药物管理局批准。托伐普坦是一种口服型选择性非肽类精氨酸加压素V2受体拮抗剂, 它可以竞争性地阻止精氨酸加压素与V2受体结合[11-12]。托伐普坦与集合管上的V2受体结合并阻断其活性，当V2受体的活性被阻断后，水通道蛋白2从内膜上脱落,其表达降低，从而阻止了V2受体介导的肾脏对水的重吸收。托伐普坦增加了游离水排泄，缓解机体水潴留，有效降低血容量，且使血钠水平恢复正常。

本研究结果显示，对照组采用呋塞米泵入治疗，能够在一定范围内升高血钠浓度，但血钠浓度升高缓慢，效果欠佳；而试验组口服托伐普坦后，轻度、中度、 重度低钠血症患者的血钠浓度均有明显升高， 迅速恢复到正常血钠范围内。由此可见，抗利尿激素受体拮抗剂托伐普坦对慢性心力衰竭伴低钠血症患者有很好的疗效，且早期用药效果更好。此外，应用托伐普坦治疗后，患者尿量明显增加，心功能得到明显改善，NYHA分级较治疗前和对照组有明显增加，6 min步行试验距离有明显增加，K+、血肌酐、Pro-BNP均较治疗前和对照组明显下降，虽然有口干、口渴、头晕、恶心等轻微不良反应出现，但无其他严重不良反应。表明托伐普坦在临床使用具有较好的安全性。

作为一种非肽类选择性血管加压素V2 受体阻滞剂, 托伐普坦为治疗慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗及低钠血症提供了一种全新的选择，迅速而显著地提高血钠浓度，改善了患者与低钠血症相关的症状和体征，尤其对于早期低钠血症患者能够得到更好的治疗效果，提高生活质量[13-15]。且该药安全性良好，不良反应少，口服制剂方便，患者依从性好。托伐普坦在治疗低钠血症方面显示出了良好的应用前景。

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(本文编辑：许卓文)

[中图分类号]R541

[文献标志码]B

[文章编号]1007-3205(2016)03-0313-04

[作者简介]刘梅臣(1975-)，男，广东蕉岭人，广东省蕉岭县人民医院主治医师，从事内科疾病诊治研究。

[收稿日期]2015-08-07；[修回日期]2016-01-08