前列地尔的不良反应中文文献分析

杨　玲，高家荣，李　颖，吴　健

(1.安徽中医药大学；2.安徽中医药大学第一附属医院药学部，安徽 合肥　230031)



前列地尔的不良反应中文文献分析

杨玲1，2，高家荣2，李颖2，吴健2

(1.安徽中医药大学；2.安徽中医药大学第一附属医院药学部，安徽 合肥230031)

摘要：目的收集中文文献中关于前列地尔的不良反应报道，探讨其不良反应的发生规律和特点。方法通过对中国知网数据库、万方数据库等进行检索，查找前列地尔相关不良反应文献，根据纳入与排除标准，收集符合纳入标准的文献，对出现的不良反应、适应证、用法用量、溶媒、疗程等进行分析。结果通过检索分析，前列地尔的不良反应发生率很低，占临床对照研究中总病例数的8.08%，且临床症状较轻微，主要是用药部位出现的静脉炎，头疼头晕、恶心呕吐和轻度胃肠道不适等，可以立即停药或停药后对症治疗，使其症状好转或消失，未有不良事件报道，但过敏性休克等严重不良反应也偶有发生，一旦发现应及时抢救，避免给患者造成不可逆的损害。结论在临床上使用前列地尔时要严格依照其药品说明书和用药指征合理应用，加强用药管理，尽可能避免出现不良反应，如若出现要及时进行适当的处理，使前列地尔在临床上的应用更加合理化。

关键词：前列地尔；药物不良反应；中文文献分析

前列地尔(alprostadil)是一种高生物活性物质，属于天然前列腺素(PGE1)类，它是一种血管扩张药及抑制血小板聚集药，可通过改善红细胞变形性、抑制血小板聚集、抑制白细胞激活和溶解血栓来提高血液流动性，用于慢性动脉闭塞症，如血栓性闭塞性脉管炎、慢性动脉粥样硬化症所致肢体慢性溃疡和微血管循环障碍所致四肢静息性疼痛的治疗[1]。前列地尔本身的半衰期很短，在肺部会很快的被代谢失活，若将其封入到直径为0.2 μm的脂微球体中后则使其作用时间明显延长且具有靶向性、持续性、高效性和较低的副作用等特点[2]，因此前列地尔脂质体在临床上已得到越来越广泛的应用。 目前随着前列地尔的大量应用，其不良反应或不良事件的报道也在不断地增多。 本文将通过对前列地尔出现的不良反应或不良事件的中文文献进行检索并整理分析，为临床合理使用提供参考，尽可能减少不良反应的发生。

1资料与方法

1.1资料来源用“前列地尔”、“前列腺素E1”、“凯时”、“曼妥新”、“保达新”和“不良反应”、“不良事件”作为关键词，对万方数据库、中国期刊全文数据库(CNKI)收录的截止到2015年9月的文献进行检索。

1.2资料筛选 纳入标准：(1)前列地尔的临床对照研究或疗效分析：将文献中出现的不良反应按药品不良反应关联性评价6级标准进行筛选，纳入符合不良反应关联性评价为肯定、很可能和可能的临床对照研究文献；(2)前列地尔不良反应的个案报道：详细记录了临床上使用前列地尔患者出现不良反应的基本情况和临床表现等无对照性研究。

排除标准：(1)重复发表的文献(包括同一内容重复发表的、同篇文献反复在不同期刊发表的等)；(2)与其他药物合并使用但出现的药品不良反应怀疑不是前列地尔药物引起的文献；(3)没有提及不良反应或无法确定不良反应的归属；(4)综述；(5)其他：在个案报道中不良反应数据不全的不予纳入。符合上述任何一项的文献将其排除。

1.3方法本文将采取回顾性的研究方法，对前列地尔所引起的不良反应进行汇总分析。将文献中关于前列地尔不良反应所涉及的患者性别与年龄、用药原因和不良反应相关信息等按照临床对照研究、个案报道两类分别进行整理分析。

2结果

2.1文献资料运用上述方法进行检索，共得到文献657篇，其中重复的文献有219篇，通过阅读文献摘要或全文后，根据纳入和排除标准得到文献158篇，其中，临床对照研究文献共143篇，ADR个案报道15篇。自2007年以来至今，前列地尔不良反应的文献数在大幅的增加。由于不良反应个案报道无法进行相关的病例百分比计算，故现将所得到的文献分为临床对照研究和个案报道两类进行分析。

2.2临床对照研究类不良反应文献

2.2.1性别与年龄纳入的143篇临床对照研究文献中男性发生不良反应486例，占总不良反应例数的62.55%；女性291例，占总不良反应例数的37.45%；年龄最小23岁,最大80岁,平均年龄56岁。其中20～39岁患者86例；40～49岁患者197例；50～59岁患者285例；60岁以上患者209例。可见，前列地尔引起的不良反应多见于男性且年龄在40岁以后，这与中老年患者不良反应发生率较高的规律相一致。

2.2.2用药原因前列地尔是一种生物活性很强的物质，在临床上应用日益广泛，主要包括慢性动脉闭塞症、糖尿病并发症、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、慢性重症肝炎、肾病等。纳入的143篇临床对照研究的文献中前列地尔在临床上的应用及对应出现的不良反应病例数见表1。

表1　143篇临床对照研究文献的用药原因及不良反应情况

2.2.3不良反应纳入的143篇临床对照研究的文献中，总共的病例数为9 549例，出现不良反应的病例数共777例，其发生率为8.08%，涉及的不良反应主要有：注射部位疼痛、静脉炎、头痛、头晕、恶心呕吐、面部潮红、轻度胃肠道不适、皮肤发红瘙痒等轻微症状，可以立即停药或停药后对症治疗使其症状逐渐消失，有些注射部位出现的轻微症状未经处理或减慢滴速后可自行消失，未造成严重不良事件，不影响其疗效。根据《WHO不良反应术语集》对不良反应累及器官及系统分类(表2)。由表2可以看出，前列地尔主要的不良反应是由注射部位产生的，这与说明书所述一致。

表2　143篇临床对照研究文献不良反应分类

2.2.4用药剂量、给药途径、给药频率与不良反应的关系在纳入的143篇文献中可以看出前列地尔主要是以静脉给药，其中包括静脉滴注和静脉注射两种途径，一共有141篇文献，占总文献数的98.60%，不良反应病例数为679例，占总不良反应例数的87.39%。另外2篇是外用给药，占总文献的1.40%，不良反应例数98例，占总不良反应例数的12.61%。

在141篇静脉给药的文献中可以看出：临床应用前列地尔注射剂单次给药剂量主要为10 μg，给药途径以静脉滴注为主，给药频率则为每天一次给药(表3)。前列地尔注射剂的给药疗程最长为一个月，最短的只有5 d。其中主要的给药疗程为2周，文献数为75篇，占总篇数的53.19%，不良反应例数379例，占总不良反应例数的48.78%(表4)。根据纳入的文献分析，前列地尔注射剂在临床上主要是每天给药10 μg静脉滴注一次连续给药2周所发生的不良反应最多。

表3　前列地尔注射剂给药剂量、途径、频率

注： 合计中87.39%指的是前列地尔注射剂的不良反应例数百分比，不包含其外用制剂。

表4　前列地尔注射剂给药疗程与不良反应的发生情况

注： 合计中87.39%指的是前列地尔注射剂的不良反应例数百分比，不包含其外用制剂。

2.3不良反应的个案报道根据纳入和排除标准，共检索到前列地尔不良反应的个案报道15篇，不良反应病例数18例。其中男性14例，女性4例；年龄：18岁的1例，31岁的1例，40～49岁的2例，50～59岁的5例，60～69岁的3例，70以上的2例，另有4例患者年龄不详但是是老年患者。18例患者中以男性居多，年龄也是以中老年患者为主。18例不良反应在停药对症治疗后症状逐渐消失，尚未出现任何死亡病例。

3讨论

3.1不良反应与性别、年龄的关系从文献分析中可以看出：注射用前列地尔引起的不良反应病例中男性发生率高于女性，这与患者的原患疾病有关，由于吸烟、喝酒、熬夜等不良生活习惯导致男性较女性更容易患心脑血管疾病和糖尿病并发症，故在使用前列地尔进行治疗时出现不良反应的几率将大大增加。其年龄分布在40岁以后，这说明中老年患者随着年龄增长，各脏器功能减退，患病的机会逐步增加，用药的品种相应增多，加之其药物代谢减慢，发生不良反应的机会和程度必然高于其他年龄段[18]。

3.2不良反应与用药原因的关系通过对143篇临床研究文献的分析发现：前列地尔在治疗心脑血管疾病和糖尿病并发症时所出现的不良反应例数占总不良反应的59.49%，这说明目前前列地尔已广泛应用于心脑血管疾病和糖尿病并发症的治疗，且这些疾病又多发生在中老年患者中，所以其不良反应的发生率会大大增加，这与其中老年人在用药过程中容易发生不良反应的规律相一致。因此，临床上在使用前列地尔注射液治疗上述疾病时应严格按照说明书的用法用量合理使用。

3.3不良反应与超适应证用药前列地尔是一种高效生物活性物质，不仅有明显扩张血管作用，还具有抑制血小板聚集，降低血液黏度和红细胞聚集性，改善微循环，防止动脉粥样化脂质斑形成和改善神经损害等作用，因此其在临床上的应用日益广泛。主要适应证有：(1)治疗慢性动脉闭塞症。(2)脏器移植术后抗栓治疗。(3)动脉导管依赖性先天性心脏病。(4)用于慢性肝炎的辅助治疗。通过对纳入的临床研究文献进行分析，显示前列地尔在临床上存在超适应证用药现象:治疗突发性耳聋、治疗慢性胃炎和治疗勃起功能障碍等，这些超适应证用药出现不良反应的病例数占总不良反应病例数的14.74%。由此可见，超适应证用药也会增加该药不良反应的发生率，使患者的身体受到不同程度的损害。为了确保患者能安全有效的应用前列地尔，减少其不良反应的发生，临床上应严格按照该药的用药指征合理用药，避免超适应证用药。

3.4不良反应的严重程度前列地尔出现的不良反应主要有外周血管系统的静脉炎，皮肤的皮疹、瘙痒；精神系统的头晕、头痛；消化系统的恶心、呕吐；心血管系统的心慌、胸闷等，及时停药后症状均可转好。本文共纳入158篇文献，总不良反应例数795例。根据文献报道的不良反应，共有2例发生了过敏性休克，出现心慌、气促、面色苍白、出冷汗以及四肢冰冷、头痛、头晕、烦躁不安、恶心、血压下降以及心电生理的改变，另有2例出现心肌缺血和头痛、眼痛等较为严重的不良反应，但经过停药和对症治疗后，症状均转好，未造成任何不良事件。其余的不良反应均为轻度的，一般只要立即停药或减慢输液速度症状即可逐渐消失不需采取任何治疗措施。由此可见，文献报道的前列地尔不良反应程度较轻，安全性较高，耐受性良好，一般停药后均可好转或痊愈[19]。但因前列地尔的剂型以注射剂为主，引起的严重不良反应过敏性休克的给药途径均为静脉给药，最快为用药2 min后即发生过敏性休克，说明前列地尔致严重不良反应的潜伏期较短，临床应用时要引起重视，严格掌握适应证，使用前仔细询问患者的药物过敏史，根据患者病情选择合适的剂型及用药疗程，且在用药过程中加强用药监测，做到及时发现、及时处理，最大限度的保证患者的用药安全。

3.5给药剂量、频率、途径与疗程临床上应用的前列地尔主要是以注射剂为主，给药途径分静脉滴注和静脉推注两种，静脉滴注时，药物的给药剂量、频率、输液速度和疗程都与不良反应的发生密切相关。临床上必须严格按照药品说明书的要求使用，随意更改剂量、增加给药频率和疗程都会使不良反应的发生率大大提高。前列地尔注射液的说明书中规定成人一日一次，1～2 mL(前列地尔5～10 μg)缓慢静注，或直接入小壶缓慢静脉滴注，每日最大剂量为120 μg，本制剂与输液混合后在2 h内使用完。在纳入的不良反应文献报道中，有8篇超剂量用药，另有10篇是每日2次给药增加了给药频率，都为不合理使用。此外其不良反应的发生还与它的输液速度有密切关系，输液速度过快，不良反应发生率就会越高，同时引起严重不良反应的几率也就越大，因此临床用药时要严格控制好给药速度，尽可能的降低不良反应的发生。建议开始给药时，滴注速度调整到每分钟15～20滴，过30 min如无不适反应，可以调节到每分钟30～40滴，以减轻不良反应的发生[20]。同时，增加用药疗程也会导致不良反应的发生，其中最为常见的不良反应为静脉炎。因此，前列地尔在临床使用时应以说明书为标准，结合患者的自身情况，制定个体化给药方案，选择正确的用药指征、给药途径、给药剂量，合理应用前列地尔，实时监测患者的用药情况，提前预防和及时处理出现的不良反应，减少不良反应对患者的伤害，确保患者用药安全、有效。

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(收稿日期：2015-12-17，修回日期：2016-01-05)

通信作者：高家荣，男，主任药师，硕士生导师，研究方向：新药研发与临床药学，E-mail：zyfygjr2006@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.03.062