L—脯氨酰胺的合成新工艺

程喜伟　达伟强　郭秀荣　杨凯敏

摘 要：L-脯氨酰胺（L-Prolinamide），是合成多肽和手性药物的一个重要中间体，也作为不对称催化合成反应的手性配体，用于Robinson环化反应和Aldol反应等，同时也是一种保健品原料。L-脯氨酰胺是合成治疗2型糖尿病维他列汀和抗癌药Leuprolide Acetate的原料。近年来对其衍生物作为催化不对称合成的手性配体报道较多，其反应条件温和、不含金属、低毒、原子经济、类似酶催化等特点，成为近年来备受关注且发展迅速的一种不对称合成方法，因此，L-脯氨酰胺的工业化合成研究开发具有重要的现实意义。

关键词：L-脯氨酰胺； 合成； 制备

DOI：10.16640/j.cnki.37-1222/t.2016.09.053

1 关于L-脯氨酰胺的合成方法文献多有报道，主要有以下两条

（1）以L-脯氨酸为起始原料与氯化亚砜反应得中间体L-脯氨酸甲酯盐酸盐，再通入氨气或氨溶液得到L-脯氨酰胺。此方法近几年报道较多，如US20050182262、US6271394、Indian Pat 2010CH00225、河北科技大学学报 V29（4）， 325-327 （2008） 等均介绍了这个方法，其反应方程式如图1所示。

在上述反应中，L-脯氨酸首先生成甲酯盐酸盐，在氨作用下常压或者高压进行氨解50小时以上，得到目标产物（1）。在生产中要使用氯化亚砜，反应过程中释放出大量氯化氢及二氧化硫气体，吸收后的酸性溶液无法继续使用，给环境带来极大危害。酰胺化过程中要用大大过量的氨水，且反应时间很长，给后续的废气和废水治理带来了极大的困难。由于反应时间过长，导致整个反应过程中生成过多副产物，需要通过多次结晶，才能得到高纯度的产品，工业化总收率不高。这是目前主要采用的工业化生产方法。

（2）将得到的L-脯胺酸甲酯的氨基进行保护，然后进行酰胺化，最后再水解或还原脱除保护基，得到目标产品（1），此方法也被工业化采用。如美国专利US2005182262、US20110092415、EP176005、Letters in Drug Design & Discovery V6（4）， 258-267 （2009）。如下反应方程式中，采用此方法得到的中间产物（4）可以进行纯化，中间产物（5）的收率和纯度均很高。但是，最后一步的脱保护基反应，则因反应条件的限制，使得最终产物的分离困难，收率较低。采用加氢还原的方法，生产成本相对过高，产品的纯化和重结晶也导致总收率不高。

我们设计了首先脯氨酸和三光气反应制的L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐然后氨解得到L-脯氨酰胺。利用这个方法周期短，反应后处理和结晶步骤少，提高了反应的总收率，降低了三废排放，易于实现工业化生产。

反应方程式如图3所示。

2 实验部分

2.1 主要仪器与试剂

Bruker 400MHZ 核磁共振波谱仪；Hanon MP430全自动熔点仪； 申光WZZ-1全自动指示旋光仪等。

所用试剂均为市售工业品。

2.2 L-脯氨酰胺的制备

2.2.1 L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的合成

在干燥的250ml三口瓶中，加入搅拌磁子、温度计、氮气保护装置和恒压滴液漏斗。15g L-脯氨酸加入到反应瓶中，再加入90ml 四氢呋喃，得到悬浮液。将此悬浮液冷却至10℃，然后将13.5g三光气在50ml四氢呋喃的溶液加入到恒压滴液漏斗中，慢慢滴加入，40min加完。滴加过程中温度始终保持在10～15℃。滴加完毕，温度缓慢升至30～40℃，并继续保持40min。直至反应液成为透明的溶液，将反应液冷却至0～5℃。滴加入29g三乙胺，30min滴加完毕。反应物在0～5℃下繼续搅拌30min。氮气保护下过滤，固体（三乙胺盐酸盐）用10ml干燥的四氢呋喃洗涤，得到L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的四氢呋喃溶液。

2.2.2 L-脯氨酰胺的制备

将上步所得L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的四氢呋喃溶液降温至-15℃，保持-15 ～ -10℃缓慢通入氨气3.5g，完毕后20～25℃下搅拌30分钟，HPLC中控表明反应完全。减压除去溶剂得粗品，向粗品种加入75ml乙酸乙酯搅拌回流0.5小时，得到微黄色透明溶液。缓慢降温到-5℃，抽滤，滤饼50℃真空干燥4小时，得白色固体L-脯氨酰胺13.9g，收率为93.6%。mp 97～98.5℃，纯度99.3%（HPLC面积归一法，色谱柱Si-C18柱（4.6mm×250mm，5μm）），光学纯度99.94%（色谱柱大赛璐AY-H柱（4.6mm×250mm，5μm））。

= -106°

（C=2 ，C2H5OH）。

1H NMR（CDCl3）：δ1.72（m，2H，C4-H2），1.93（m，1H，C3-H），2.13（m，1H， C3-H），2.22（s，1H，N1-H），2.95（m，1H，C5-H），3.01（m，1H，C5-H），3.72（m，1H，C2-H）， 6.11 （br s，1H，N-H），7.43（br s，1H，N-H）。

2.3 结果与讨论

我们采用首先合成环内酸酐然后氨解的路线制备L-脯氨酰胺，避免了使用氯化亚砜和加压氨解的传统工艺，缩短了反应反应时间，减少了三废排放，对设备要求低，操作简单适合工业化生产。

参考文献：

[1]河北科技大学学报V29（4），325-327（2008）.