高同型半胱氨酸血症与神经疾病关系的研究进展

邓鹏飞 李递通

【摘要】 同型半胱氨酸（Hcy）属于一种含硫非必需氨基酸，其主要由必需氨基酸蛋氨酸于代谢过程中产生。它的DNA生理代谢作用通过甲基化作用而产生，而此过程受到叶酸、维生素B6、维生素B12调控。同型半胱氨酸的生理水平主要受到饮食、维生素摄入及其水平的影响。高同型半胱氨酸血症（eHcy）可由叶酸及维生素B12缺乏而产生。许多临床疾患中都存在有高同型半胱氨酸血症，其中包括心血管疾病、动脉硬化、心肌梗死、脑卒中、痴呆、帕金森病、多发性硬化及癫痫。许多实验室及临床研究也证实了同型半胱氨酸能对血管以及神经系统均有直接的毒性作用。本文就最近高同型半胱氨酸血症在各种神经疾病中可能发挥的作用研究作一综述。

【关键词】 高半胱氨酸； 叶酸； 神经疾病

A Review of the Relationship between Hyperhomocysteinemia and Neurologic Disorders/DENG Peng-fei，LI Di-tong.//Medical Innovation of China，2016，13（08）：145-148

【Abstract】 Homocysteine（Hcy） is a sulfur-containing amino acid which is generated during methionine metabolism.It proceeds with DNA physiological metabolism via methylation，a process governed by the regulation of folate，vitamins B6 and B12. Physiologic Hcy levels are primarily determined by dietary intake and vitamin status. Elevated plasma levels of Hcy （eHcy） can be caused by the deficiency of either vitamin B12 or folate，or a combination thereof.eHcy has been observed in several medical conditions，such as cardiovascular disorders，atherosclerosis，myocardial infarction，stroke，dementia，Parkinsons disease，multiple sclerosis and epilepsy.Lots of laboratories and clinical studies showed evidences of exertions of Hcy，especially eHcy，that directed toxic effects on both the vascular and nervous systems.This article provides a review of the current literature on the possible roles of eHcy relevant to various neurologic disorders.

【Key words】 Homocysteine； Folic acid； Neurologic disorders

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Yulin City，Yulin 537000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.08.041

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）属于一种含硫非必需氨基酸，其主要由必需氨基酸蛋氨酸在代谢过程中产生。高同型半胱氨酸血症（Elevated levels of Hcy or hyperhomocysteinemia，eHcy or HHcy）是脑卒中发病的危险因素，已在大量临床研究中得到了证实[1]，这是多数人所知道的。但同时大量研究也证实同型半胱氨酸与其他神经科疾病间也关系密切。本文就高同型半胱氨酸血症与神经科疾病关系研究作一综述。

1 Hcy代谢特点与致病机制

1.1 Hcy的代谢特点 Hcy代谢途径主要由两条：（1）再甲基化途径。以N5-甲基四氢叶酸为甲基的供体，维生素B12为辅助因子，在蛋氨酸合成酶催化下，再甲基化形成蛋氨酸，其中N5-甲基四氢叶酸是在N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（N5，N10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）催化下，通过叶酸循环生成的。故此途径受N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）活性的影响。（2）在胱硫醚β-合成酶（cystathionine-β-synthase，CBS）催化下，以维生素B6为辅因子，与丝氨酸缩合成胱硫醚，最终代谢为胱氨酸和α-丁酮酸，约50%的Hcy进入该途径。此途径受胱硫醚β-合成酶（CBS）活性的影响。同型半胱氨酸既是S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，AdoMET）的前体，又是S-腺苷高半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，AdoHcy）的代谢产物。AdoMET与AdoHcy的比值被称为甲基化潜力（methylation potential，MP）[2]。AdoHcy作为MTHFR的变构抑制剂和CBS的催化剂，是上述所说两条代谢途径之间的协调者[3]。

1.2 影响血Hcy水平的因素 维生素B6、维生素B12、叶酸是Hcy的代谢辅酶，它们的水平与Hcy水平呈负相关，故其水平与蛋氨酸、维生素B6、维生素B12及叶酸的饮食摄入有关。同时Hcy的水平与人的生活习惯也有关系，长期吸烟、饮酒、过量饮用咖啡、运动减少均是Hcy升高因素[4]。年老以及肾功能损害也是Hcy升高的因素，而多进食蔬菜、水果、面包则能降低Hcy水平[5]。

1.3 Hcy致病的病理机制 关于Hcy引起血管疾病的生理机制有很多，主要包括内皮功能障碍、氧化应激增加、脂质代谢紊乱以及增加血栓形成等[6]。血清Hcy水平增加使得血液黏滞程度增加、血液凝固；增加胆固醇的合成；增加氧化应激反应；减少载脂蛋白A1 的合成从而导致高密度脂蛋白降低；低密度脂蛋白升高，血液高凝状态，均是促进动脉粥样硬化形成的危险因素[7]。同时也有研究表明少数健康人群中Hcy的水平亦与编码MTHFR基因的基因型多态性有关[8]。

2 Hcy与神经疾病的关系

2.1 Hcy与脑卒中 在世界范围内，脑卒中是造成患者死亡原因的第二大疾病。在很多国家，脑卒中是第一大的致残性疾病。脑卒中包括缺血性及出血性两大类疾病。许多前瞻性及回顾性的研究都表明，高半胱氨酸血症是脑卒中发病的危险因素 [9]。Yoo等[10]报道，脑卒中患者高Hcy血症发生率达42.6%，而对照组发生率仅为10.1%。高Hcy血症脑患者患脑微血管病的比率和多发性梗死的比率均增高。另一项涉及16 849例病例的Meta分析资料表明，血浆tHcy含量增加5 μmol/L，脑卒中的危险性会增加1.65倍，若在原水平降低3 μmol/L，将会使脑卒中的危险性降低24%[11]。Haapaniemia等[12]还测量了102例缺血性脑卒中患者在入院时、脑中风后1周、1个月和3个月时的血浆Hcy水平，并与102例对照进行了比较。结果显示，前者血浆Hcy水平在登记时明显更低，但随着时间推移，其水平比对照组逐渐升高，并且持续3个月。同时，血浆Hcy水平还与年龄显示出正相关。入院时卒中患者降低的血浆Hcy水平可能会提示卒中急性时相反应的强度。以上研究提示了Hcy可能在脑血管疾病的发生发展以及病生理机制中起着重要作用。维生素的缺乏（包括叶酸、B12、B6）能导致高同型半胱氨酸血症，故补充相应的维生素被寄予预防由此导致的疾病（如脑卒中）。叶酸的补给被认为是最有效的降低同型半胱氨酸的手段，这是不断的临床研究所证实的。B12的补给相对获益较小，而B6的补给的长期获益尚未被证实。每日补充叶酸400～1000 μg、B12 400～600 μg，B6 2～10mg被认为是高同型半胱氨酸患者预防脑卒中的最基本用量[13]。但是上述预防脑卒中发病的手段的有效性尚未被完全证实。

2.2 Hcy与痴呆 痴呆是一种获得性、可遗传性、通常持续进展的认知功能障碍。其发病率随着年龄的增长而增加，估计5%～20%大于65岁的老年人存在痴呆[14]。许多临床研究均揭示了eHcy与痴呆关系密切，eHcy被认为是阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）发病的预测因素，而AD则是老年人中最常见的一类痴呆[15]。一些前瞻性临床研究标明了eHcy是促使痴呆形成、大脑皮质萎缩进展为AD的独立危险因素，eHcy不仅影响AD发病而且影响其进展过程及症状的持续[15]。eHcy对痴呆发病影响最主要为eHcy作为一种兴奋性神经递质与抑制性神经递质相竞争[15]，同时eHcy可引起一系列生理过程从而破坏血脑屏障导致血管性痴呆的发生。因eHcy与某些维生素缺乏有关，故目前仍不清楚是否由于维生素缺乏或eHcy抑或两者同时存在引起认知功能的下降，有研究认为，叶酸及复合维生素B的摄入，对可发展为痴呆有关的大脑皮层萎缩有预防效果[16]。但另一些研究则对每日摄入2 mg叶酸、25 mg B6及400μg B12的患者进行2年随访观察，未发现其阿尔茨海默病评估量表评分与安慰剂组相比有明显改善[17]。更有甚者，高剂量叶酸摄入使患者的情景记忆力、总的情景记忆力和大脑半球认知功能变得更差，尽管这些研究结果仍需进一步确认[18]。

2.3 Hcy与帕金森病 帕金森病（Parkinsons disease，PD）是由于中脑黑质的多巴胺神经元减少导致的一种不断进展的神经变性性疾病，以运动迟缓、静止性震颤、姿势异常以及肌张力升高为主要特征。其病因学尚未十分清楚，但是一些先天性及后天环境因素比如：年龄、遗传性[18]，毒素比如杀虫剂、甲基苯基四氢吡啶、重金属、其他一些有毒物质、颅脑外伤、营养不良多被认为与其发病有关。生活方式包括吸烟、喝咖啡等对于PD进展有一定作用[19]。最近的一些研究表明，PD患者存在着高同型半胱氨酸血症，而eHcy则有可能影响PD神经元变性的病理过程[20]。传统的人类多巴胺能神经元和动物模型是一研究PD发病机理的重要手段[21]。缺乏叶酸的实验鼠饮食导致eHcy发生，而且增加对神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）的敏感性，这与PD发病原理相似，这就揭示了eHcy致使多巴胺神经元变得易受损害。从而加速了PD的发病和进展过程[22]。传统的PD治疗方法对血浆Hcy有着复杂影响。左旋多巴——被认为治疗PD最有效药物，可通过儿茶酚胺氧位甲基转移酶的甲基化作用导致高同型半胱氨酸血症发生。服用左旋多巴患者存在着eHcy，这一点是在人类临床研究中被证实的[23]，而左旋多巴导致eHcy则能被托卡朋所阻止，而托卡朋则是一种COMT（儿茶酚邻位甲基转移酶）抑制剂[24]。但众多的临床及实验室研究仍不能证实eHcy是PD独立危险因素。eHcy可能在PD发病机理中的作用仍需进一步证实[25]。

2.4 Hcy与多发性硬化 多发性硬化是一种自身免疫介导的中枢神经系统炎症脱髓鞘疾病。遗传及环境因素的相互影响均会启动炎症脱髓鞘的进程。有趣的是，在多发硬化患者中发现高同型半胱氨酸血症单独存在，而不伴随免疫激活以及B12、B16与叶酸缺乏，这就提示了eHcy在多发性硬化的发病机理上充当一定的角色[26]。在排除叶酸或维生素B12缺乏情况影响下，一些临床研究均发现了多发性硬化的同型半胱氨酸水平明显高于对照组[27]。然而在一个对希腊人群的研究中，多发性硬化患者未发现血清同型半胱氨酸的升高[28]。多发性硬化与Hcy关系仍需进一步临床研究。

2.5 Hcy和癫痫 癫痫由大脑皮层神经元的异常放电产生，以反复发作性、突发性为其主要特点。在癫痫患者中也发现了高同型半胱氨酸的存在，但其存在可能与癫痫患者服用抗癫痫药物（比如丙戊酸钠、托吡酯、奥卡西平）的不良反应有关，特别是在MTHFR677C-T和1298A-C基因多态性的患者[29]。正如以上所述，这些患者的MTHFR酶活性的降低导致了高同型半胱氨酸血症的发生[30]。Gorgone等[31]在对长期服用抗癫痫药物的58例癫痫并伴有eHcy患者的头颅MRI的研究中发现其大脑皮层萎缩的几率大于60例年龄及性别配对的对照组患者。由此他们推断eHcy和联合用药是癫痫患者大脑皮层萎缩的原因[31]。有关癫痫与eHcy的关系需更多研究。

2.6 Hcy和周围神经疾病 周围神经疾病（Peripheral neuropathy，PN）是中老年人较常见的神经疾患。根据其受累神经纤维类型不同，其可表现为运动神经、感觉神经、自主神经受累症状。其有多种不同的病因学：代谢学说、感染性、炎症性、中毒学说（包括药物性及放射性中毒）、营养不良性、遗传性以及自身免疫介导性学说。最近的临床研究表明，eHcy使糖尿病患者的周围神经病变得普遍，或使先前存在的糖尿病周围神经病变严重程度加重[32]。在对483例成年人社区群体研究中，Bruce等[32]对未确诊为糖尿病而具有周围神经病的高发病率群体进行研究表明，通过Logistic多因素回归分析表明，在控制年龄、性别、低教育水平、糖化血红蛋白和吸烟等因素的影响后，eHcy与周围神经病独立相关。eHcy作为增加糖尿病周围神经病变发病率独立相关因素在随后的一系列临床研究中均被证实[33-34]。有趣的是，因为抗帕金森病药物可导致高同型半胱氨酸血症，在使用左旋多巴治疗的帕金森病合并高同型半胱氨酸血症患者中，具有周围神经病的高发病率[35]，这就表明了高同型半胱氨酸血症与周围神经病发展存在着一定的关系。

3 总结与展望

在许多神经科疾病中都发现高同型半胱氨酸血症的存在，因此早期干预致使血清同型半胱氨酸维持在正常水平，可能对预防高同型半胱氨酸血症导致的细胞损害及机能障碍有益。但是现有的临床研究却得出不一致结论。尽管争论持续，但对eHcy与神经疾病关系的回顾，可以对它们之间的关系有了更好的了解，也为进一步临床及基础研究提供了理论基础。期待日后有对它们关系更进一步的研究。

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（收稿日期：2015-10-21） （本文编辑：蔡元元）