大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片治疗HIV阴性的血清固定梅毒

何彩凤，常小丽， 王　军， 唐　彪， 王菁菁， 慈　超

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院　皮肤科，安徽　芜湖　241001)



·临床医学·

大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片治疗HIV阴性的血清固定梅毒

何彩凤，常小丽， 王军， 唐彪， 王菁菁， 慈超

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院皮肤科，安徽芜湖241001)

【摘要】目的：评估大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片治疗HIV阴性的血清固定梅毒的疗效。方法：回顾性分析2010年1月～2013年12月我科159例“血清固定”梅毒患者临床资料，根据治疗方案分为3组，A组58例：给予大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片治疗； B组40例：给予大剂量水剂青霉素治疗；C组61例：随访期间未接受任何驱梅治疗的血清固定患者；比较3组患者1年后的RPR滴度变化。结果：治疗过程中无1例产生不良反应。98例住院患者中60例治疗前均接受脑脊液检查，确诊无症状神经梅毒5例，疑似神经梅毒15例。随访1年，A组58例中治疗有效19例，其中2例转阴，无效39例；B组40例中治疗有效8例，无效32例；C组5例下降2个滴度，54例血清固定，2例复发。A、B、C组1年后RPR变化差异有统计学意义(χ2=10.633，P<0.01)，其中A组的高滴度组(RPR≥1∶8)中14例治疗有效，17例血清固定，低滴度组(RPR<1∶8)中5例治疗有效，22例血清固定，两组1年后RPR变化差异有统计学意义(P<0.05)。结论：大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片联合治疗血清固定患者安全有效，尤其是RPR≥1∶8血清固定患者应积极行脑脊液检查和治疗。

【关键词】梅毒；HIV；血清固定；脑脊液；神经梅毒

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.03.015

梅毒系梅毒螺旋体感染的慢性性传播疾病，可侵犯全身各组织器官造成不可逆性损害包括神经梅毒、心血管梅毒等。近年来我国梅毒感染率逐渐上升[1]，因其严重的不可逆性后遗症已成为中国重要的公共卫生问题之一[2]。青霉素一直是治疗各期梅毒的首选药物，血清学试验是评价治疗效果的最有效方法[3]，但是部分患者(无论是早期梅毒或者晚期梅毒)在正规的青霉素治疗后快速血浆反应素(RPR)呈持续阳性且不上升或不下降两个滴度，称血清固定(serofast)[3-4]。血清固定发病机制仍然不明，有学者提出该状态是否表明机体存在持续感染灶或梅毒损伤进展或是在抗生素治疗后外周血反应素抗体的存留[5]；也有研究表明梅毒血清固定患者有严重的Th1/Tp 免疫失衡和细胞免疫抑制[6-7]。目前国内外血清固定的界定及治疗方案不统一，一般建议行腰穿或进行强化治疗[4]。然而对强化治疗并无具体方案，本文回顾性分析58例大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片治疗HIV阴性血清固定患者随访1年后RPR滴度变化。现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2010年1月～2013年12月于我科住院及门诊诊断为“血清固定”梅毒患者共159例，均排除HIV感染及自身免疫性疾病。根据治疗方案分为A、B、C 三组，其中A、B组来自我科住院部，A组58例住院患者接受大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片治疗，其中45例在治疗前接受脑脊液检查；B组40例住院患者接受大剂量水剂青霉素治疗，其中15例在治疗前接受脑脊液检查；A、B组治疗前均与患者充分沟通并得到同意。C组为门诊患者，61例随访期间未接受任何驱梅治疗(其中2例复发及时给予正规驱梅治疗)，观察1年后 RPR滴度。A组男8例，女50例，年龄23～65岁，平均年龄(35.27±11.18)岁，RPR初始滴度波动于1∶1～1∶128，其中9例不详。发现经过：婚检13例，术前检查18例，献血6例，产前检查8例，其他13例；早期梅毒8例，晚期梅毒17例，潜伏梅毒33例。B组男7例，女33例，年龄21～63岁，平均年龄(34.12±10.05)岁，RPR初始滴度波动1∶1～ 1∶64，其中5例不详。发现经过：婚检10例，术前检查5例，献血3例，产前检查7例，其他15例；早期梅毒5例，晚期梅毒10例，潜伏梅毒25例。C组男12例，女49例，年龄23～68岁，平均年龄(37.10±12.25)岁，RPR初始滴度波动于1∶1～1∶128，其中10例不详。发现经过：婚检17例，术前检查16例，献血8例，产前检查5例，其他15例；早期梅毒7例，晚期梅毒15例，潜伏梅毒39例。3组患者年龄、性别及梅毒分期、滴度构成无明显统计学差异。

1.2方法

1.2.1诊断标准①血清固定：血清固定时间界限无统一标准，本文采用在正规治疗后按规定随访血清反应不阴转且滴度不上升或下降两个滴度超过1年为判定依据[5]。②神经梅毒：a.非梅毒螺旋体血清学试验阳性，极少数晚期患者可阴性；b.梅毒螺旋体血清学试验阳性；c.脑脊液检查中，白细胞计数≥5/μL或蛋白量>450 mg/L，且无引起异常的其他原因；d.脑脊液TPPA和RPR阳性。③疑似神经梅毒：CSF中TPPA阳性及满足②中a～c[8]。

1.2.2选取标准①符合血清固定定义并且无任何神经系统受累症状；②告知患者目前血清固定尚无具体治疗指南并获得患者同意此方案；③资料登记完整并定期随访；④随访期间无不洁性交史(自己提供)。

1.2.3治疗方法①A组：在与患者充分沟通及同意的情况下，为避免吉-海反应，治疗前作3 d驱梅准备，即口服泼尼松(强的松)，每次10 mg，tid，共3 d，随后给予24 000万U青霉素联合匹多莫德片0.8 g bid治疗14 d，出院后给予3次每周苄星青霉素240万U肌注。其中45例患者治疗前均接受脑脊液检查。②B组：在与患者充分沟通及同意的情况下，为避免吉-海反应，治疗前作3 d驱梅准备，即口服泼尼松(强的松)，每次10 mg，tid，共3 d，随后给予24 000万U青霉素治疗14 d，出院后给予3次每周苄星青霉素240万U肌注。其中15例接受脑脊液检查。③C组：门诊确诊血清固定，随访期间无不洁性交史(患者自己提供)，随访1年期间未接受任何驱梅治疗。其中2例复发后给予正规驱梅治疗。

1.2.4判定标准观察1年后RPR滴度变化。随访1年后RPR滴度下降两个滴度或转阴为治疗有效。

1.2.5观察指标及随访观察1年后RPR滴度变化。

1.2.6统计学方法采用SPSS 18.0统计软件分析，采用卡方检验或Fisher精确概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1随访1年，A组58例中治疗有效19例(其中2例转阴)，无效39例；B组40例中治疗有效8例，无效32例；C组61例中5例下降2个滴度，54例血清固定，2例复发。3组1年后RPR变化差异有统计学意义(χ2=10.633，P<0.01)，见表1。其中A组高滴度组14例治疗有效，17例为血清固定，低滴度组5例有效，22例为血清固定，两组1年后RPR变化经Fisher精确概率法，P=0.049<0.05，差异有统计学意义。

表13组血清固定患者1年后滴度变化

组别有效无效χ2P值A组193910.633<0.01B组832C组556*

*其中54例血清固定，2例复发后立即治疗。

2.2A、B组98例患者中60例治疗前接受脑脊液检查，确诊无症状神经梅毒5例，疑似神经梅毒15例，见表2。

表260例血清固定梅毒患者神经受累情况

组别神经梅毒疑似神经梅毒A组 高滴度组(n=25)39 低滴度组(n=20)03B组 高滴度组(n=8)12 低滴度组(n=7)11

3讨论

近年来梅毒感染率逐渐上升，先天梅毒、潜伏梅毒及神经梅毒的发病率随即上升，对个人、家庭及社会造成严重影响。虽然苄星青霉素240万U肌注每周1次×3次作为推荐治疗，但是越来越多患者出现血清固定现象。

血清固定梅毒目前尚无统一治疗方案主要是因为其发病机制不清楚。有学者认为机体存在隐匿的感染病灶是血清固定的主要原因之一。临床上将RPR作为评判疗效常见方法，然而其特异性比较低，在慢性疾病及自身免疫性疾病中亦可出现阳性。梅毒螺旋体IgM抗体 (Tp-IgM) 是机体感染梅毒后最早出现的特异性抗体，体内只要有活的梅毒螺旋体，Tp-IgM 就会维持在一定的水平。Tp-IgM 的消失提示体内没有活的梅毒螺旋体存在，可以推测无梅毒传染性，因此可将Tp-IgM作为梅毒疗效判断的指标。Lin 等[9]分别采用胶体金免疫层析法(GICA-IgM) 和 FTA-ABS-IgM法，在接受推荐疗程治疗1年后发生血清固定的441例患者中检测出Tp-IgM，两种方法检测的阳性率分别为36.01% 和34.55%。该研究结果提示按推荐疗程治疗1年后36%的血清固定患者体内仍有梅毒螺旋体存活，因此有梅毒复发可能，需要进一步治疗。本研究中单独使用大剂量水剂青霉素治疗血清固定有效率为25%，从而证实了前述研究有关部分血清固定患者体内仍有梅毒螺旋体存活的推测。也有学者研究发现梅毒血清固定患者有严重的Th1/Tp 免疫失衡和细胞免疫抑制，随着treg和Th17细胞发现，不少研究发现血清固定与treg和Th17细胞发病相关，并参与神经梅毒的发病[7-8]。匹多莫德是一种化学合成、具有口服活性的免疫调节肽，有报道该免疫调节肽可以调节Th1/Tp细胞功能平衡和外周血单核细胞的活力，提升IFN-γ、IL-4等细胞因子的浓度[10]。刘彩霞等[11]发现匹多莫德片可以显著纠正过敏性紫癜患儿机体内treg 细胞亚群和Th17 细胞亚群功能的失衡，降低IL-17、IFN-γ等细胞因子的表达水平。综合以上因素，本研究采用大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片治疗58例血清固定患者，取得了一定效果。尽管在本研究中大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片和单独大剂量水剂青霉素治疗两组结果无明显统计学差异，但是A组治疗有效率高于B组，A、C组之间有明显的统计学差异，而B、C组之间无明显统计学差异，提示大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片作用效果优于单独使用大剂量水剂青霉素。

虽然国内外有关血清固定的发病机制方面研究有不少报道,但对其治疗方面却很少提及，具体治疗方法上尚无一致意见。目前国内外仅有数篇关于血清固定再治疗的研究，陈岚等[12]应用大剂量水剂青霉素治疗早期血清固定梅毒37例表明该方法治疗安全有效，有效率达94.6%，并且建议必要时行腰穿排查神经梅毒。Sena等[13]用苄星青霉素治疗82例早期梅毒血清固定患者，有效率达27%，而Ren等[14]用苄星青霉素治疗35例潜伏梅毒血清固定患者，有效率25.7%。本文中用大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片联合治疗58例血清固定患者，有效率达32.76%，且高滴度组(RPR≥1∶8)有效率达到45.16%，其中3例确诊无症状神经梅毒均为高滴度组，9例疑似神经梅毒为高滴度组。另外61例对照组患者中有5例RPR滴度下降两个滴度以上，其中有2例滴度上升两个滴度以上。本文中A和B组中60例患者行脑脊液检查发现神经梅毒和疑似神经梅毒20例，提示神经系统受累是血清固定的常见原因之一，因此建议RPR≥1∶8血清固定患者应积极行脑脊液检查和治疗。此报道为临床上如何处理血清固定提供了较全面的数据。

本研究对血清固定梅毒患者给予大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片治疗进行较全面评估，为我们临床治疗提供了参考数据，但是仍有不足，本研究样本量较小，患者失访量较大，不能很好地代表所有血清固定患者对上述方案的疗效。其次随访期间未行任何治驱梅疗的对照组患者1年后随访，由于脑脊液是有创操作，未行脑脊液检查，只随访其外周血的RPR，尚不能评判未治疗血清固定患者神经受累情况。另外我们尚无“血清固定定义及血清固定诊断”统一标准，很大程度地限制了研究，笔者认为将血清固定定义作为选取研究对象的标准更为适宜。Pubmed上搜索到关于血清固定的研究中并无将脑脊液正常与否列入血清固定研究排除的范围[7]。

梅毒血清固定现象越来越多，已成为临床医生比较棘手的问题，其发病机制的复杂、血清固定界定时间的不统一给我们带来了困扰。本研究表明：大剂量水剂青霉素联合匹多莫德片治疗血清固定梅毒患者安全、有效，尤其是RPR≥1∶8血清固定患者应积极行脑脊液检查和治疗。

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Large dose aqueous penicillin with pidotimod tablets in HIV-negative patients with serofast syphilis

HE Caifeng,CHANG Xiaoli,Wang Jun,TANG Biao,WANG Jingjing,CI Chao

Department of Dermatology,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective：To evaluate the efficacies of large dose aqueous penicillin plus pidotimod tablets in the treatment of HIV-negative patients with serofast syphilis.Methods:159 patients with serofast syphilis treated in our department between January 2010 and December 2013 were included,and divided into three groups based on the therapy protocol.Group A(n=58) received large dose of aqueous penicillin with pidotimod tablets,group B(n=40) were given simple large dose of aqueous penicillin and group C(n=61)were blank treatment during the follow-up.Titer of rapid plasma regain(RPR) was measured for the change in the three groups of patients by the end of follow-up in 12 months.Results:No adverse effects occurred in the treatment process.Sixty of 98 hospitalized patients received examination of the cerebrospinal fluid (CSF),in which 5 cases were identified asymptomatic neurosyphilis,and 15 were suspected of neurosyphilis.Follow-up in a period of 12 months indicated that 19 in 58 cases were effective(2 cases with negative serum) and 39 were ineffective in group A.Eight cases responded well to the treatment and 32 had no response in group B.Declined RPR titer was seen in 2 cases,serofast state in 54 and relapse in 2 in group C.RPR variation was significant in the three groups after one year(χ2=10.633,P<0.01).Patients in group A with high titer(RPR≥1∶8),14 responded well and 17 were in serofast state; and for those with low titer(RPR<1∶8) 5 were responded well and 22 were in serofast state.The two group were different in RPR change after one year (P<0.05).Conclusion:Large dose of aqueous penicillin plus pidotimod tablets can be effective and safe for HIV-negative patients with serofast syphilis,however,patients with titer RPR≥1∶8 shall be given additional CSF examination and timely medication.

【Key words】syphilis; HIV; serofast; cerebrospinal fluid; neurosyphilis

文章编号：1002-0217(2016)03-0255-04

基金项目：皖南医学院中青年科研基金项目(WK2011F19)

收稿日期：2015-10-06

作者简介：何彩凤(1984-)，女，主治医师，(电话)13965153018，(电子信箱)caifenghe@126.com;

【文献标识码】【中图号】R 759.1;R 969.2A

慈超,男,主任医师，(电子信箱)cichao8911@126.com，通讯作者.